趙柳燕 宋守君 薛海波

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，濱州 256603；2濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，煙臺(tái) 264000

近年來(lái)，甲狀腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)［1］。根據(jù)病理類(lèi)型甲狀腺癌可分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、未分化型甲狀腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）以及甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）。DTC包括了乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）。大多數(shù)DTC患者經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療（包括手術(shù)、131I治療以及促甲狀腺素抑制治療）預(yù)后良好，但仍有部分發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在這些患者中，有2/3的患者由于甲狀腺細(xì)胞基底膜中鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium iodide symporter，NIS）表達(dá)功能障礙甚至喪失，逐漸失去攝碘能力，被稱(chēng)為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC），其10年生存率低于10%［2］。MTC患者因缺乏NIS［3］，無(wú)法從131I治療中獲益，故其主要治療方法為手術(shù)切除。對(duì)于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無(wú)法手術(shù)的MTC患者而言，5年生存率為28%［4］。ATC是一種罕見(jiàn)并且極具侵襲性的甲狀腺惡性腫瘤，僅占所有甲狀腺癌的1%～2%，其5年生存率僅為7%［4］。對(duì)于RAIR-DTC、MTC和ATC而言，常規(guī)治療方法難以取得滿意的療效，預(yù)后不良，因此被稱(chēng)為難治性甲狀腺癌。

難治性甲狀腺癌患者如何進(jìn)行后續(xù)治療已成為臨床關(guān)注的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。隨著分子生物技術(shù)的進(jìn)步以及對(duì)甲狀腺癌發(fā)生和發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，分子靶向藥物逐漸成為重要的治療手段。近年來(lái)，針對(duì)甲狀腺癌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）［5］、RET基因［6］、BRAF基因［7］等靶點(diǎn)的藥物相繼問(wèn)世，并在一定程度上獲得了顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。相比于傳統(tǒng)化療藥物，甲狀腺癌的分子靶向治療具有高選擇性、毒性譜窄、毒性反應(yīng)程度輕等優(yōu)點(diǎn)。本研究采用meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌的療效和安全性。

資料與方法

1、檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時(shí)限從建庫(kù)至2022年4月13日。對(duì)于“甲狀腺癌”主要采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式；對(duì)于干預(yù)措施，在“ClinicalTrails.gov”數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)曾經(jīng)在甲狀腺癌上嘗試過(guò)的相關(guān)化合物進(jìn)行了廣泛搜索。中文檢索詞為“甲狀腺癌”“甲狀腺腫瘤”“凡徳他尼”“卡博替尼”“索拉非尼”“侖伐替尼”“安羅替尼”“阿帕替尼”等；英文檢索 詞 為“thyroid cancer”“vandetanib”“cabozantinib”“sorafenib”“l(fā)envatinib”“anlotinib”“apatinib”“donafenib”等。

2、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1、納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴研究類(lèi)型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomize controlled trial，RCT）；⑵研究對(duì)象：年齡≥18歲人群，性別不限，國(guó)籍不限；⑶干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受分子靶向藥物治療，對(duì)照組接受安慰劑治療；⑷結(jié)局指標(biāo)：客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、3級(jí)及以上不良事件（adverse events，AEs）的發(fā)生率。

2.2、排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴非臨床研究；⑵非RCT研究；⑶研究對(duì)象或者干預(yù)措施不符合要求的文獻(xiàn)；⑷重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不完整或者無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

3、文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名評(píng)價(jià)員參照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成篩選文獻(xiàn)和提取資料，并交叉核對(duì)。若遇到分歧，集體討論解決或者由第三方獨(dú)立裁定。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文獻(xiàn)和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量及結(jié)局指標(biāo)等。

4、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［8］，對(duì)入選的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具共包括7項(xiàng)條目：隨機(jī)序列生成、分配序列隱藏、對(duì)受試者和研究人員實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)果測(cè)量者實(shí)施盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告以及其他偏倚。每個(gè)條目以“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”進(jìn)行評(píng)價(jià)。以上數(shù)據(jù)均有2名評(píng)價(jià)員按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估。

5、統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan5.4軟件進(jìn)行meta分析。各研究間異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，若I2＜50%，認(rèn)為納入研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；反之，則認(rèn)為納入研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。對(duì)于ORR、DCR以及AEs（≥3級(jí)）發(fā)生率的分析，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示效應(yīng)量；對(duì)于生存數(shù)據(jù)PFS的分析，采用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）表示效應(yīng)量，區(qū)間估算均采用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略共獲得4806篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)1508篇，通過(guò)閱讀題目及摘要剔除2824篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文剔除466篇，最終納入8篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 關(guān)于分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌的文獻(xiàn)的檢索篩查圖

2、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用RevMan5.4軟件的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的8項(xiàng)RCT研究進(jìn)行質(zhì)量分析，評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖可知，納入的8項(xiàng)研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

圖2 8篇關(guān)于分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌的文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

3、meta分析結(jié)果

3.1、ORR納入的8項(xiàng)研究均報(bào)道了ORR，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=81%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，分子靶向藥物的RR=14.19（95%CI4.12～48.93），見(jiàn)圖3。

圖3 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌客觀緩解率的meta分析結(jié)果

3.2、DCR有7項(xiàng)研究評(píng)估了DCR，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.0006，I2=75%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)meta分析，結(jié)果顯示，RR=1.40（95%CI1.20～1.63），見(jiàn)圖4。

圖4 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌疾病控制率的meta分析結(jié)果

3.3、PFS納入的8項(xiàng)研究均報(bào)道了PFS。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=84%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，HR=0.35（95%CI0.25～0.51），見(jiàn)圖5。

圖5 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌無(wú)進(jìn)展生存期的meta分析結(jié)果

3.4、AEs（≥3級(jí)）發(fā)生率 有6項(xiàng)研究報(bào)道了嚴(yán)重程度≥3級(jí)AEs發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0.00001，I2=85%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，RR=3.85（95%CI2.90～7.10），見(jiàn)圖6。分子靶向藥物的主要AEs（≥3級(jí)）包括腹瀉、高血壓、疲勞、手足綜合征、食欲下降以及體質(zhì)量下降等，見(jiàn)表2。我們發(fā)現(xiàn)分子靶向藥物均可導(dǎo)致腹瀉和高血壓，腹瀉發(fā)生率最高的是卡博替尼（15.9%），高血壓發(fā)生率最高的是侖伐替尼（最高達(dá)62.1%）；除凡德他尼外，其余均出現(xiàn)了手足綜合征，發(fā)生率最高的是索拉非尼（20.3%）；疲勞、食欲下降和體質(zhì)量下降的發(fā)生率相似。進(jìn)一步分析顯示，分子靶向藥物發(fā)生AEs的概率與安慰劑相比分別為：腹瀉8.40倍（95%CI4.20～16.77，P＜0.00001），高血壓10.18倍（95%CI6.00～17.28，P＜0.00001），疲勞4.03倍（95%CI2.15～7.56，P＜0.0001），手 足 綜 合 征24.01倍（95%CI7.99～72.14，P＜0.00001），食欲下降5.51倍（95%CI1.94～15.62，P=0.001），體質(zhì)量下降8.04倍（95%CI3.00～21.57，P＜0.0001），見(jiàn)圖7。

圖6 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率的meta分析結(jié)果

圖7 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌主要不良事件的meta分析結(jié)果

表2 分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌的主要不良事件發(fā)生率

討論

絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase）［17］、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B）［18］等信號(hào)通路在難治性甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。分子靶向藥物通過(guò)與信號(hào)通路上的相關(guān)靶點(diǎn)結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的信號(hào)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此，分子靶向藥物的發(fā)展為難治性甲狀腺癌帶來(lái)新的曙光。

本文共納入8項(xiàng)研究，包括了凡徳他尼、卡博替尼、索拉非尼、侖伐替尼、安羅替尼和阿帕替尼6種分子靶向藥物。凡德他尼主要作用靶點(diǎn)為VEGFR、EGFR和RET；卡博替尼主要作用靶點(diǎn)為MET、RET、AXL、VEGFR2；索拉非尼主要作用靶點(diǎn)為VEGFR2、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）、RET、c-KIT；侖伐替尼主要作用靶點(diǎn)為VEGFR、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、PDGFR、RET、c-KIT；安羅替尼主要作用靶點(diǎn)為VEGFR、FGFR、PDGFR、c-KIT；阿帕替尼高度選擇性抑制VEGFR2。

本研究結(jié)果顯示，分子靶向藥物的ORR為安慰劑的14.19倍，表明分子靶向藥物在縮小腫瘤體積方面效果顯著。鑒于這一點(diǎn)，分子靶向藥物或許可以成為術(shù)前新輔助策略，以改善難治性甲狀腺癌患者的最終治療結(jié)局。已有案例報(bào)道，一些無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的甲狀腺癌患者經(jīng)過(guò)分子靶向藥物的治療后使得腫瘤縮小，從而重新獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，并且預(yù)后良好［19］。故而，Huang等［20］開(kāi)展了一項(xiàng)旨在評(píng)估安羅替尼在局部晚期甲狀腺癌術(shù)前新輔助治療中的療效及安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，安羅替尼的ORR達(dá)76.9%（10/13）。另外，分子靶向藥物的DCR為安慰劑的1.4倍，說(shuō)明分子靶向藥物可使患者的病情得到有效控制。PFS為藥物遠(yuǎn)期療效指標(biāo)之一。本研究顯示：與安慰劑相比，接受分子靶向藥物治療的難治性甲狀腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了65%。與Tsoli等［21］研究結(jié)果一致的是分子靶向藥物僅作為單一療法的效果已遠(yuǎn)勝于安慰劑，并且在臨床實(shí)踐中反復(fù)得到證實(shí)［22］。隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入以及醫(yī)療技術(shù)水平的不斷進(jìn)步，多種治療手段的有機(jī)結(jié)合將成為新的抗癌趨勢(shì)。分子靶向藥物也已邁入聯(lián)合治療的時(shí)代，發(fā)揮著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。例如，索拉非尼聯(lián)合坦羅莫司治療放射性碘難治性甲狀腺癌［23］、達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治BRAFV600E突變的ATC［24］、侖伐替尼聯(lián)合彭布羅利珠單抗治療ATC以及低分化甲狀腺癌［25］等。

在安全性方面，分子靶向藥物的AEs（≥3級(jí)）發(fā)生率明顯高于安慰劑，是其3.85倍。而就每種分子靶向藥物的安全性而言，在發(fā)生與治療相關(guān)的AEs上存在一定的差異。Oba等［26］發(fā)現(xiàn)，索拉非尼發(fā)生手足綜合征的概率較高（≥3級(jí)：21%），侖伐替尼發(fā)生高血壓的概率較高（≥3級(jí)：28%），這與本研究的結(jié)果一致。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)卡博替尼發(fā)生腹瀉的概率較高。雖然分子靶向藥物AEs的發(fā)生率較高，但大部分患者通過(guò)調(diào)整劑量以及給予積極對(duì)癥治療均可使AEs有較好的控制［9-13］。已有研究者在調(diào)整藥物劑量［27］、給藥方式［28］等方面不斷進(jìn)行探索，以期取得分子靶向藥物最大療效與最小毒性之間的平衡。

本研究存在一定的缺陷：⑴對(duì)性別、種族和基因突變類(lèi)型等可能影響有效性的因素沒(méi)有進(jìn)行分層分析，主要由于難以獲取準(zhǔn)確的信息；⑵本文納入文獻(xiàn)相對(duì)較少，需要更多高質(zhì)量的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論的可靠性；⑶由于缺乏隨機(jī)序列生成和分配隱藏的報(bào)告細(xì)節(jié)，故大多數(shù)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。

綜上所述，本研究通過(guò)meta分析證實(shí)分子靶向藥物治療難治性甲狀腺癌的療效可觀，并且有成為術(shù)前新輔助治療的可能性。此外，分子靶向藥物的大多數(shù)AEs可以通過(guò)調(diào)整藥物劑量或給予支持治療得到控制。目前多國(guó)已經(jīng)制定了針對(duì)常見(jiàn)不良事件的管理指南［29-30］，可以更為充分地保障應(yīng)用分子靶向藥物的安全性。因此，對(duì)于手術(shù)、131I治療等常規(guī)治療無(wú)效的難治性甲狀腺癌患者來(lái)說(shuō)，分子靶向藥物是可選擇的新的治療手段。

作者貢獻(xiàn)聲明趙柳燕：攥寫(xiě)和修改論文；趙柳燕與宋守君：文獻(xiàn)查閱與翻譯，數(shù)據(jù)采集整理；薛海波：研究設(shè)計(jì)及論文書(shū)寫(xiě)指導(dǎo)，統(tǒng)計(jì)分析與經(jīng)濟(jì)支持