易茂林,黃能為,張志文,梅俊,李劍

甲狀腺癌是我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居我國(guó)惡性腫瘤第7位，且近年來甲狀腺癌發(fā)病率逐年增高，呈年輕化趨勢(shì)，特別是甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)占比極高[1-2]。PTC具有惡性程度低、進(jìn)展緩慢等特點(diǎn)，通過手術(shù)切除可有效清除病灶，獲得良好預(yù)后[3]。既往臨床治療PTC以開放手術(shù)為主，雖能獲得良好效果，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，遺留瘢痕嚴(yán)重影響美觀效果。隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展和推廣應(yīng)用，胸乳入路腔鏡甲狀腺切除術(shù)(ETE)逐漸應(yīng)用于PTC，且經(jīng)大量臨床研究證實(shí)，胸乳入路ETE在確保治療效果的基礎(chǔ)上能有效減輕術(shù)后疼痛、改善美觀效果[4-5]。隨著臨床研究的深入，有報(bào)道指出經(jīng)口前庭入路腔鏡甲狀腺切除術(shù)(TOETVA)治療PTC可將切口轉(zhuǎn)移到體表不易暴露部位，且能縮短分離路徑，減輕手術(shù)創(chuàng)傷，越來越受臨床重視[6]。現(xiàn)分析TOETVA在PTC治療中的應(yīng)用價(jià)值，并與胸乳入路ETE對(duì)比，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年3月—2022年1月湖北省黃岡市中心醫(yī)院乳腺甲狀腺外科診治PTC患者124例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各62例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(HGCT202001523)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PTC診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，初診患者；②腫瘤最大徑<20 mm；③無頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④甲狀腺腫大≤Ⅱ度。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重甲狀腺炎性疾病者；②精神疾病患者；③口腔局部感染或口腔畸形者；④免疫性疾病患者；⑤既往有頸部手術(shù)史者；⑥不能耐受手術(shù)或有手術(shù)禁忌證者；⑦腫瘤靠近喉返神經(jīng)入喉處者。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用ETE治療，氣管插管全麻，分別于乳溝區(qū)胸骨前正中偏左或右1～2 cm處、左和右乳暈上象限做1.0 cm、0.5 cm、0.5 cm切口，將腎上腺素鹽水(膨脹液)注射至擬分離部位，建立管空間，置入套管、腔鏡頭。嚴(yán)格遵循“峽部—下極—外側(cè)—上極—喉返神經(jīng)”的操作順序，將甲狀腺切除，術(shù)中盡量避免損傷喉返神經(jīng)、甲狀旁腺，完成后清掃喉前、氣管前、氣管旁淋巴結(jié)，留置引流管，縫合切口。

表1 對(duì)照組與研究組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between control group and study group

研究組采用TOETVA治療，患者取頸過伸仰臥位，行經(jīng)鼻氣管插管全麻，口腔消毒，于下唇系帶前方處做1.5 cm切口，確保切口與牙齦根部間距>5 mm，置入Trocar(10 mm)并注入CO2維持壓力在6～8 mmHg，腔鏡引導(dǎo)下朝同側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)方向鈍性分離形成操作孔隧道。采用縫線懸吊頸前皮袢，切開頸白線，顯露甲狀腺，確定甲狀軟骨位置后離斷甲狀腺峽部，自上而下顯露氣管，于腺體腫瘤周圍組織緩慢注入納米碳1 ml。置入專用拉鉤，顯露頸血管鞘，提起甲狀腺向外下推送，隨后進(jìn)入環(huán)甲間隙，充分游離環(huán)甲間隙及腺體外側(cè)，隨后提起甲狀腺上極，調(diào)整專用拉鉤方向，顯露甲狀腺上極，將整個(gè)甲狀腺上極切除，原位保留上位甲狀旁腺，可顯示血供的下位甲狀旁腺也予以保留，未發(fā)現(xiàn)明確血供或血供較差的甲狀旁腺進(jìn)行自體左手臂肱橈肌移植。在腔鏡引導(dǎo)下將甲狀腺切除，并實(shí)施淋巴結(jié)清掃，清理術(shù)區(qū)，留置引流管，采用可吸收線間斷縫合切口。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 手術(shù)情況：比較2組手術(shù)時(shí)間、術(shù)后引流量、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目、住院時(shí)間。

1.4.2 術(shù)后疼痛程度、美容滿意度：采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)[8]評(píng)估術(shù)后1、2、3 d疼痛程度；采用視覺數(shù)字評(píng)分系統(tǒng)(NSS)[9]評(píng)估術(shù)后7 d美容滿意度。

1.4.3 血清炎性—免疫指標(biāo)及Wnt/β-catenin 通路表達(dá)檢測(cè)：術(shù)前1 d、術(shù)后3 d 采集患者靜脈血3 ml，離心留取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白介素-6(IL-6)水平(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技公司)，BD FACSCanto Ⅱ流式細(xì)胞法及其配套試劑盒(上海碧迪醫(yī)療器械公司)檢測(cè)血清CD4+、CD8+水平，GE7300型實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀及配套試劑盒(美國(guó)GE公司)檢測(cè)單個(gè)核細(xì)胞中Wnt1、β-catenin mRNA表達(dá)量。

1.4.4 并發(fā)癥發(fā)生率：術(shù)后3個(gè)月內(nèi)統(tǒng)計(jì)切口感染、喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退、肺部改變、低鈣血癥等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組手術(shù)情況、術(shù)后引流量、住院時(shí)間比較 研究組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，術(shù)中出血量、術(shù)后引流量、住院時(shí)間均少于/短于對(duì)照組(P<0.01)，見表2。

表2 對(duì)照組與研究組手術(shù)情況、術(shù)后引流量、住院時(shí)間比較Tab.2 Comparison of surgical conditions, postoperative drainage and hospital stay between the control group and the study group

2.2 2組術(shù)后疼痛程度、美容滿意度比較 研究組術(shù)后1、2、3 d VAS評(píng)分低于對(duì)照組，術(shù)后7 d NSS評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.01)，見表3。

表3 對(duì)照組與研究組術(shù)后疼痛程度、美容滿意度比較分)Tab.3 Comparison of postoperative pain degree and cosmetic satisfaction between the control group and the research group

2.3 2組血清炎性—免疫指標(biāo)變化比較 與術(shù)前1 d比較，2組術(shù)后3 d血清IL-6、CD8+水平均明顯升高，CD4+水平均明顯降低，但研究組血清IL-6、CD8+水平低于對(duì)照組，CD4+水平高于對(duì)照組(P<0.01)，見表4。

表4 對(duì)照組與研究組血清炎性—免疫指標(biāo)水平比較Tab.4 Comparison of serum inflammatory-immune index levels between control group and study group

2.4 2組Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)比較 與術(shù)前1 d比較，2組術(shù)后3 d Wnt1、β-catenin mRNA表達(dá)水平均明顯升高，但研究組低于對(duì)照組(P<0.01)，見表5。

表5 對(duì)照組與研究組Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)水平比較Tab.5 Comparison of expression levels of Wnt/β-catenin signaling pathway between control group and study group

2.5 2組并發(fā)癥比較 研究組術(shù)后3個(gè)月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率為4.84%(3/62)，低于對(duì)照組的17.74%(11/62)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.153,P=0.023),見表6。

表6 對(duì)照組與研究組并發(fā)癥發(fā)生率比較 [例(%)]Tab.6 Comparison of the incidence of complications between the control group and the study group

3 討 論

近年來，微創(chuàng)技術(shù)水平逐漸提高，PTC患者對(duì)手術(shù)的要求已不再局限于治療效果，對(duì)美觀效果的要求越來越高。ETE在甲狀腺治療方面可獲得良好療效及美容效果，但在患者體表仍會(huì)遺留瘢痕。TOETVA可實(shí)現(xiàn)體表無瘢痕的效果，美容效果更佳。

本研究通過對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，與ETE比較，TOETVA治療PTC的手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，這是因?yàn)榭诘籽?、神?jīng)豐富，操作路徑較短，增加手術(shù)難度，延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間[10]。但通過嫻熟的技術(shù)仍可獲得良好腫瘤切除效果。本研究結(jié)果中，2種手術(shù)方法的淋巴結(jié)清掃數(shù)目相近，且TOETVA能明顯減少術(shù)中出血量及術(shù)后引流量，減輕疼痛，促進(jìn)康復(fù)，提高美容滿意度。Liu等[11]研究顯示，雖然TOETVA治療PTC的手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，但該手術(shù)美容滿意度更好，能更有效改善患者生活質(zhì)量，與本研究結(jié)果一致。但也有研究認(rèn)為，與ETE比較，TOETVA并不能明顯減少術(shù)中出血量及術(shù)后引流量[12]，與本研究結(jié)果存在一定差異，這可能與研究對(duì)象不同、樣本量不同等有關(guān)，仍需通過大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。腔鏡甲狀腺切除術(shù)是一種應(yīng)激源，可刺激機(jī)體釋放大量炎性因子，引起機(jī)體免疫功能紊亂。IL-6是一種促炎因子，在機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)及創(chuàng)傷后大量釋放，檢測(cè)其水平可反映機(jī)體組織受損情況及程度[13]。CD4+、CD8+是T淋巴細(xì)胞重要成員，可反映細(xì)胞免疫狀態(tài)，其中CD4+具有促進(jìn)免疫應(yīng)答的作用，而CD8+則對(duì)免疫應(yīng)答具有抑制作用[14]。本研究結(jié)果顯示，與ETE比較，采用TOETVA能有效降低術(shù)后血清IL-6、CD8+水平，提高CD4+水平。說明TOETVA對(duì)機(jī)體組織產(chǎn)生的損傷較輕，能明顯降低手術(shù)操作對(duì)機(jī)體炎性反應(yīng)、免疫功能的影響。分析其原因在于，ETE切口距病灶較遠(yuǎn)，術(shù)中需要分離的皮瓣范圍較大，手術(shù)創(chuàng)傷較高，而TOETVA皮下隧道相對(duì)較短，需分離的皮瓣少，可減輕對(duì)組織和血管的損傷，從而減輕手術(shù)創(chuàng)傷[15]。

此外，上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是PTC腫瘤細(xì)胞遷移的重要環(huán)節(jié)[16]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)被證實(shí)在EMT發(fā)生、發(fā)展中具有重要調(diào)節(jié)作用[17]。有報(bào)道指出，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)可抑制EMT發(fā)生過程，從而降低甲狀腺濾泡癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，TOETVA能降低對(duì)腫瘤內(nèi)穩(wěn)態(tài)的擾動(dòng)，有助于降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。原因考慮為TOETVA能有效減輕手術(shù)創(chuàng)傷，而減輕手術(shù)創(chuàng)傷被證實(shí)能減輕術(shù)后免疫功能降低，而術(shù)后早期免疫功能的改善發(fā)揮了有效抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)的作用[19]。本研究還發(fā)現(xiàn)，TOETVA在降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面具有更明顯優(yōu)勢(shì)，這與其能更有效保護(hù)喉返神經(jīng)、減輕手術(shù)創(chuàng)傷有關(guān)，且有報(bào)道證實(shí)，TOETVA在甲狀旁腺顯露、原位保護(hù)方面具有一定優(yōu)勢(shì)[20]，支持本研究結(jié)果，說明TOETVA在PTC治療中具有更高安全性。

綜上所述，采用TOETVA治療PTC能明顯減輕手術(shù)創(chuàng)傷，減少并發(fā)癥發(fā)生，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)，且能減輕手術(shù)對(duì)機(jī)體免疫功能的影響，抑制炎性因子及Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)以降低腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。但本研究尚未開展長(zhǎng)期隨訪，TOETVA對(duì)PTC患者術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移的影響尚未明確，未來仍需通過長(zhǎng)期隨訪予以論證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

易茂林：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；黃能為：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；張志文：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改;梅俊、李劍：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析