彭振宇,雷小林,楊蕾,李鐵蓮

鼻咽癌是發(fā)生在鼻咽腔頂部和側壁的惡性腫瘤，在我國較為常見，致死率較高[1]?；颊咴缙诙嘁员侨?、頭痛為主，易與鼻竇炎等混淆，導致患者確診時多為晚期，晚期患者癥狀表現(xiàn)為涕中帶血、鼻塞、耳悶堵感、聽力下降等，中醫(yī)癥狀表現(xiàn)為口干咽燥、耳聾耳鳴、涕間有血、氣短乏力、口渴喜飲、舌質(zhì)紅、舌苔少等。血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)為一種腫瘤標志物，具有人類胚胎抗原的酸性球蛋白，由胚胎細胞相關基因分泌[2]。鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCAg)是一種存在于鱗狀上皮中的特異性標志物，其水平變化可反映鱗癌的生成及進展，廣泛存在于不同器官的惡性病變中[3]。調(diào)強適形放療作為一種先進的放療技術，在治療鼻咽癌中，能精準地在靶區(qū)及正常組織區(qū)形成明顯的劑量梯度，因此能夠提供更加精準的放療照射度[4]。前期研究表明，自擬解毒利咽湯具有益氣生津、清熱解毒、斂陰止汗等功效，能夠緩解放療所產(chǎn)生的損傷[5]。本研究分析自擬解毒利咽湯聯(lián)合調(diào)強適形放療治療晚期鼻咽癌的效果及對血清CEA、SCCAg的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月—2021年5月攀枝花市中西醫(yī)結合醫(yī)院收治的晚期鼻咽癌患者121例，通過隨機數(shù)字表分法分為對照組60例和觀察組61例，2組性別、年齡、鼻咽癌分期、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準[(2019)倫審第23號],患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 納入標準：(1)符合“鼻咽癌復發(fā)、轉移診斷專家共識”[6]中鼻咽癌的診斷標準；(2)符合“中醫(yī)鼻咽癌診療指南(2008)”[7]中醫(yī)辨證氣血虧虛型；(3)首次確診；(4)腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期；(5)未接受其他相關治療。排除標準：(1)多器官功能衰竭；(2)妊娠期及哺乳期女性；(3)預計生存時間<4個月；(4)治療依從性較差者；(5)昏迷者，精神障礙者。

1.3 治療方法 2組患者均常規(guī)營養(yǎng)支持治療，密切監(jiān)測藥物不良反應情況，及時對癥治療。對照組采用調(diào)強適形放療：使患者保持仰臥位，固定頭頸部，采用XIO 5.0系統(tǒng)設備(CMS公司生產(chǎn))對患者進行檢查，將CT掃描所得的圖像上傳XIO 5.0治療計劃系統(tǒng)，明確鼻咽腫瘤體積和頸部淋巴結并勾畫靶區(qū)，靶區(qū)處方劑量每次2.2 Gy，每天1次，每周5次，放療30次后，給予患者復位。觀察組在對照組放療的基礎上，增加自擬解毒利咽湯治療，組方：黨參、生地黃、麥冬、丹參、南沙參、北沙參、浙貝母各15 g，五味子、玄參、地丁草各10 g，薄荷、甘草各6 g，加水泡30 min后煮沸，繼續(xù)慢煎30 min。由醫(yī)院制劑室統(tǒng)一煎制，每日1劑，分早晚2次服完。2組療程均為6周。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血清學指標檢測：所有患者于治療前和治療6周后取晨起空腹靜脈血8 ml，離心10 min，轉速為3 000 r/min，離心后收集上清于無菌EP管，-20℃環(huán)境待檢。(1)腫瘤標志物：CEA、SCCAg水平采用CobasE601型電化學發(fā)光儀及相應試劑盒進行檢測(羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司)。(2)T細胞亞群：CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平采用流式細胞儀進行檢測(美國BD公司，型號：CytoFLEX LX)。(3)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板反應蛋白-1(TSP-1)、血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒購自上海一研生物科技公司。(4)炎性細胞因子：轉化生長因子β1(TGF-β1)、白介素6(IL-6)水平采用ELISA法檢測，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司。

表1 對照組和觀察組鼻咽癌患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients with nasopharyngeal carcinoma between control group and observation group

1.4.2 不良反應：記錄用藥期間的不良反應，如惡心嘔吐、白細胞降低、皮疹、口腔黏膜炎等。

1.5 療效評價標準 按WHO實體瘤標準進行評判。緩解：腫瘤病灶消失或減少50%及以上，鼻塞、神疲乏力、口干舌燥、五心煩熱等中醫(yī)癥狀恢復正常。穩(wěn)定：腫瘤病灶縮小50%以下，鼻塞、神疲乏力、口干舌燥、五心煩熱等中醫(yī)癥狀減輕。進展：腫瘤病灶增大或轉移，鼻塞、神疲乏力、口干舌燥、五心煩熱等中醫(yī)癥狀加重?？傆行?(緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為86.89%，高于對照組的71.67%(P<0.05)，見表2。

表2 對照組與觀察組鼻咽癌患者臨床療效比較 [例(%)]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the control group and the observation group

2.2 2組患者治療前后血清CEA、SCCAg水平比較 2組患者治療前血清CEA、SCCAg水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療6周后血清CEA、SCCAg水平降低，且觀察組均低于對照組(P<0.01)，見表3。

2.3 2組患者治療前后免疫功能水平比較 2組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療6周后CD4+、CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平下降，且觀察組改善優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表4。

表3 2組鼻咽癌患者治療前后血清CEA、SCCAg水平比較Tab.3 Comparison of serum CEA and SCCAg levels between the two groups before and after treatment

表4 2組鼻咽癌患者治療前后免疫功能水平比較Tab.4 Comparison of immune function levels between the two groups before and after treatment

2.4 2組患者治療前后血清VEGF、TSP-1、VEGFR-2水平比較 2組患者治療前血清VEGF、TSP-1、VEGFR-2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療6周后血清VEGF、VEGFR-2水平降低，TSP-1水平升高，且觀察組改善優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 2組鼻咽癌患者治療前后血清VEGF、TSP-1、VEGFR-2水平比較Tab.5 Comparison of serum levels of VEGF, TSP-1 and VEGFR-2 between the two groups before and after treatment

2.5 2組患者治療前后血清TGF-β1、IL-6水平比較 2組患者治療前血清TGF-β1、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療6周后血清TGF-β1、IL-6水平降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表6。

表6 2組鼻咽癌患者治療前后血清TGF-β1、IL-6水平比較Tab.6 Comparison of serum levels of TGF-β1 and IL-6 between the two groups before and after treatment

2.6 2組不良反應比較 觀察組總不良反應率為9.84%，低于對照組的25.00%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表7。

表7 2組鼻咽癌患者不良反應發(fā)生情況比較 [例(%)]Tab.7 The incidence of adverse reactions between the two groups

3 討 論

鼻咽癌的惡性程度較高，轉移性較強，具有侵襲性等特點，發(fā)病機制較為復雜，主要與遺傳、環(huán)境、飲食等因素有關。鼻咽癌手術治療較為困難，主要方法是放療[8-9]。調(diào)強適形放療在治療鼻咽癌方面具有一定的應用價值，且患者對放射線的敏感性較高，在臨床上應用較為廣泛[10]。中醫(yī)將其納入“鼻痔”“上石疽”“鼻疽”“失榮”等范疇，認為放射線屬熱毒火邪，灼傷脈絡，可引起口干咽燥、牙齦腫痛等癥狀，患者接受放射治療后應以清熱解毒、養(yǎng)陰生津進行中醫(yī)辨證治療。自擬解毒利咽湯方中黨參養(yǎng)陰生津，補中益氣；生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津；麥冬潤肺生津，養(yǎng)陰清熱；丹參活血化瘀，養(yǎng)血安神；南沙參、北沙參養(yǎng)陰清熱，潤肺化痰；浙貝母清熱化痰，散結消癰；五味子斂肺止汗，生津止渴；玄參滋陰涼血，解毒散結；地丁草消腫止痛，清熱化痰；薄荷疏風散熱，清咽利喉；甘草調(diào)和諸藥，諸藥共同發(fā)揮涼血解毒、祛邪利咽功效[11]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[12]，生地主要活性成分能夠調(diào)節(jié)機體免疫，加速干細胞增殖，還有抗炎、抗腫瘤、促進肝腎組織蛋白合成作用；玄參有強效抗炎、抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫功能作用；丹參能夠刺激中性粒細胞產(chǎn)生超氧化物，加強殺菌功能，有效發(fā)揮抗炎作用；紫花地丁經(jīng)水煎煮后可發(fā)揮強效抗炎功能，同時兼具抗菌作用。整個方劑具有較強抗腫瘤、抗炎作用，能有效提高細胞免疫活性，調(diào)節(jié)機體免疫功能，緩解放化療所致不良反應，改善預后。

CEA是一種從結直腸癌細胞分離出的分子量為180 kDa的糖蛋白，屬非器官特異性腫瘤相關抗原，是診斷腫瘤的標志物。CEA水平與腫瘤的病理分型有關，在腺癌中最高，在小細胞癌中最低[13]。有研究報道[14]，在多種惡性腫瘤患者血清中CEA水平升高。SCCAg屬于絲氨酸蛋白酶家族一員，是一種伴隨腫瘤抗原的標志物,被最早用于診斷和檢測鱗狀細胞癌變，在正常的上皮細胞中及不同器官的惡性病變中廣泛存在，SCCAg還能夠誘導T淋巴細胞的活性，激發(fā)機體的免疫應答[15]。有研究顯示，SCCAg水平在喉癌中明顯升高，與腫瘤分期、預后具有密切的關系[16]。本研究中鼻咽癌患者經(jīng)過自擬解毒利咽湯聯(lián)合調(diào)強適形放療后，其血清CEA、SCCAg水平降低，其機制可能與解毒利咽湯緩解放療出現(xiàn)的不良反應，提高機體的免疫功能，增強抗腫瘤、抗炎的作用有關。

T細胞是有免疫功能的淋巴細胞，主要由CD4+、CD8+等細胞亞群組成，能反映機體免疫功能狀態(tài)，CD4+是重要的調(diào)節(jié)細胞亞群，正常情況下負責調(diào)控免疫反應[17]。CD8+是T細胞根據(jù)不同細胞表面分化出的亞群，能夠抑制腫瘤轉移。CD4+/CD8+的比值能夠反映機體免疫功能狀態(tài)，如果降低，則說明機體免疫力下降，可能會引發(fā)各種不良反應。本研究結果顯示，在調(diào)強適形放療后服用自擬解毒利咽湯的患者，CD4+、CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平下降，可能的機制是解毒利咽湯增強了患者細胞免疫功能，從而使T淋巴細胞亞群得到了有效改善。

VEGF是血管內(nèi)皮誘導生長因子，與VEGFR-2結合后具有促進腫瘤生成新生血管的作用，提高病灶血流灌注量，從而影響腫瘤細胞的分裂過程[18]。TSP-1具有抗血管生成作用，其能與細胞表面受體結合，從而影響血管內(nèi)皮細胞的增殖[19]。本研究結果顯示，觀察組治療后VEGF、VEGFR-2水平降低，TSP-1水平升高，提示自擬解毒利咽湯聯(lián)合調(diào)強適形放療對鼻咽癌患者的治療效果明顯。

TGF-β1能夠促進血管生長，抑制免疫功能，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了促進作用。研究認為，TGF-β1能抑制T、B淋巴細胞增殖，減少對腫瘤細胞的殺傷作用，從而促進腫瘤生長。IL-6被認為是癌相關炎性因子，在腫瘤環(huán)境中，其能通過各種途徑來保護癌細胞受到損傷，參與細胞增殖、微血管生成，能夠促進腫瘤的進展[20]。本研究中，經(jīng)自擬解毒利咽湯聯(lián)合調(diào)強適形放療后TGF-β1、IL-6水平降低更明顯，可能是由于放療聯(lián)合解毒利咽湯能夠協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用，效果明顯優(yōu)于單一放療。

綜上所述，自擬解毒利咽湯聯(lián)合調(diào)強適形放療治療鼻咽癌，能有效降低患者血清中CEA、SCCAg水平，增強患者的免疫功能，且治療效果明顯。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

彭振宇：設計研究方案，資料搜集整理，實施研究過程，分析試驗數(shù)據(jù)，進行統(tǒng)計學分析，論文撰寫；雷小林：課題設計，提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文修改，論文審核；楊蕾、李鐵蓮：實施研究過程，資料搜集整理