,王曉麗,張曉玉,付茜茜,趙秀峰

急性心肌梗死是中老年人常見心血管疾病，具有起病急、發(fā)展快、病死率高等特點[1]。據(jù)統(tǒng)計，全世界每年約有1 700萬人死于心血管疾病，其中50%以上死于急性心肌梗死[2]。急性心肌梗死臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)30 min以上心前區(qū)疼痛或憋悶感、發(fā)熱、頭暈，心肌酶活性增高、心電圖進(jìn)行性變化等，若未及時治療，可危及生命[3]。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)是疏通閉塞或狹窄的冠狀動脈管腔，改善心肌的供血和供氧量，減輕心臟負(fù)荷的有效方法[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血運重建會造成不同嚴(yán)重程度的心肌損傷，引發(fā)不良心血管事件，進(jìn)而影響患者預(yù)后[5]。多項研究表明，血脂水平升高可使血管變硬，血管管腔變窄，導(dǎo)致血壓升高，進(jìn)而引起心腦血管系統(tǒng)疾病[6]。此外，張琳[7]指出，血脂水平異常升高是導(dǎo)致心室重構(gòu)的重要原因。瑞舒伐他汀是臨床上常用的長效降脂藥物，研究顯示，瑞舒伐他汀可顯著改善患者的血管條件，但他汀類藥物劑量每增加1倍，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平只會額外降低6%[8]，因此，臨床上常將瑞舒伐他汀與其他降脂類藥物聯(lián)合使用。基于此，本研究探討依洛尤單抗與瑞舒伐他汀聯(lián)用對急性心肌梗死患者PCI后降脂療效的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年9月—2021年9月邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)科行PCI的急性心肌梗死患者96例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各48例。觀察組男27例，女21例，年齡36～79(55.19±5.43)歲；Killip分級：Ⅰ級6例，Ⅱ級28例，Ⅲ級14例；血管病變支數(shù)：單支29例，多支19例。對照組男23例，女25例，年齡38～79(54.06±5.07)歲；Killip分級：Ⅰ級7例，Ⅱ級30例，Ⅲ級11例；血管病變數(shù)量：單支31例，多支17例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(審批號：HDYY-LL-KY2019-K08)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)”[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；臨床資料完整；LDL-C>1.4 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究藥物過敏者；嚴(yán)重感染患者；既往有PCI術(shù)治療史者；凝血功能障礙或合并血液系統(tǒng)疾病者；合并惡性腫瘤者；嚴(yán)重心、肺、腎功能疾病者。

1.3 治療方法 2組患者PCI術(shù)后均給予常規(guī)藥物治療，口服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)，100 mg/次，每天1次；氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司]，75 mg/次，每天1次；酒石酸美托洛爾(阿斯利康制藥有限公司)，12.5 mg/次，每天2次；單硝酸異山梨酯片(魯南貝特制藥有限公司)，10 mg/次，每天1次。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予口服瑞舒伐他汀(北京京新藥業(yè)股份有限公司)，10 mg/次，每晚1次。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予依洛尤單抗(美國安進(jìn)公司)皮下注射治療，140 mg/次，每2周1次，2組患者均持續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血脂水平檢測：2組患者治療前、治療后3個月采用AU5800全自動生化分析儀[貝克曼庫爾特商貿(mào)(中國)有限公司]檢測LDL-C、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、脂蛋白a(Lp-a)水平。(2)血管內(nèi)皮功能檢測：2組患者治療前、治療后3個月采用放射免疫法檢測血清心肌內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血管性血友病因子(vWF)。(3)炎性因子指標(biāo)檢測：2組患者治療前、治療后3個月采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。(4)心功能檢查：2組患者治療前、治療后3個月檢查左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。(5)冠狀動脈造影檢查：2組患者治療后3個月檢測冠狀動脈造影，并行冠狀動脈狹窄程度分級(TIMI)、心肌灌注呈色分級(MBG)[10-11]。(6)主要心血管不良事件(MACE)統(tǒng)計：2組患者術(shù)后隨訪6個月，記錄急性心肌梗死、復(fù)發(fā)心絞痛、心源性猝死、心力衰竭等不良事件。(7)不良反應(yīng)觀察：記錄分析2組治療期間不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、皮疹、呼吸不暢、肝酶升高等。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后血脂水平比較 治療前2組LDL-C、TC、TG、Lp-a比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，2組LDL-C、TC、TG、Lp-a較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.01)，見表1。

表1 對照組和觀察組治療前后血脂水平比較Tab.1 Comparison of blood lipid levels between control group and observation group before and after treatment

2.2 2組患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較 治療前2組血清ET-1、vWF、NO比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，2組血清ET-1、vWF較治療前降低，NO較治療前升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 對照組和觀察組治療前后血管內(nèi)皮功能比較Tab.2 Comparison of vascular endothelial function between control group and observation group before and after treatment

2.3 2組治療前后血清炎性指標(biāo)比較 治療前，2組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，2組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 對照組和觀察組治療前后血清炎性指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory indexes between control group and observation group before and after treatment

2.4 2組治療前后心功能比較 治療前，2組LVEF、LVESD、LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，2組LVEF升高，LVESD、LVEDD降低，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 對照組和觀察組治療前后心功能比較Tab.4 Comparison of cardiac function between control group and observation group before and after treatment

2.5 2組冠狀動脈造影結(jié)果比較 治療3個月后，2組TIMI 3級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組MBG 2～3級比例高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 對照組和觀察組冠狀動脈造影結(jié)果比較 [例(%)]Tab.5 Comparison of coronary angiography results between control group and observation group

2.6 2組MACE比較 Kaplan-Meier生存曲線顯示，隨訪6個月期間，觀察組的MACE發(fā)生率為4.17%(2/48)，顯著低于對照組的16.67%(8/48)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.891，P=0.049)，見表6、圖1。

表6 對照組和觀察組MACE比較 [例(%)]Tab.6 Comparison of MACE between control group and observation group

圖1 對照組和觀察組隨訪6個月累積MACE發(fā)生率Fig.1 The cumulative incidence of MACE in the control group and the observation group during the 6-month follow-up

2.7 2組不良反應(yīng)比較 觀察組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.58%，對照組為12.50%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.089，P=0.765)，見表7。

表7 對照組和觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]Tab.7 Comparison of adverse reactions between control group and observation group

3 討 論

急性心肌梗死是由冠狀動脈主要分支的突然阻塞或閉塞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血或梗塞引起的心肌壞死。PCI是目前急性心肌梗死首選的早期再灌注治療策略，目的在于恢復(fù)梗死血管的血流，從而減輕心肌損傷[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖然許多患者開通了心外膜梗死相關(guān)血管，但是又因微血管阻塞、動脈斑塊不穩(wěn)定等原因不能達(dá)到有效的心肌灌注[13]。依洛尤單抗是一類新型降脂藥物，其可通過與PCSK9結(jié)合，抑制循環(huán)中的PCSK9與LDL受體結(jié)合，從而使血液中的LDL受體數(shù)量增加，進(jìn)而降低血清LDL-C水平[14]。最近一項研究表明，依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物可有效降低急性冠狀動脈綜合征患者的LDL-C水平，降低MACE，改善預(yù)后[15]。

以往的研究表明，LDL-C、Lp-a水平異常升高是造成動脈粥樣硬化的獨立危險因素，且不良心血管事件的發(fā)生率隨著LDL-C水平升高而升高[16]。本研究中，治療3個月后觀察組血清LDL-C、TC、TG、Lp-a低于對照組，提示依洛尤單抗可通過有效降低急性心肌梗死患者的血脂水平，提高治療效果，與O’Donoghue等[17]的研究結(jié)果類似。Su等[18]研究指出，與單純他汀類藥物治療相比，PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療的降脂效果更好，長期使用可有效減少MACE。

ET-1是一種氨基酸肽，主要由人體血管內(nèi)皮細(xì)胞合成。研究發(fā)現(xiàn)，ET-1對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)具有重要作用[19]。vWF是一種多聚體糖蛋白，其可通過同時與膠原纖維和血小板結(jié)合介導(dǎo)血栓形成。研究證實，vWF水平越高，血管內(nèi)皮細(xì)胞損害程度越嚴(yán)重[20-22]。NO是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性因子，具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞成長和血管舒縮的作用。本研究中，治療3個月后觀察組血清ET-1、vWF低于對照組，NO高于對照組，提示依洛尤單抗可有效改善急性心肌梗死患者血管內(nèi)皮功能。分析其原因，可能與PCSK9可促進(jìn)氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的內(nèi)皮凋亡過程有關(guān)。研究證實，PCSK9 siRNA可抑制促凋亡基因Bax表達(dá)和抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)，抑制Caspase-9、Caspase-3的表達(dá)與活性進(jìn)而參與內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[23]。

大量研究表明，脂質(zhì)代謝失調(diào)可引起機體炎性反應(yīng)，從而介導(dǎo)心肌損傷，進(jìn)而加重急性心肌梗死患者病情[24-26]。TNF-α、IL-6是機體重要的促炎因子，hs-CRP是急性期反應(yīng)蛋白，三者可反映機體炎性反應(yīng)水平。本研究中，觀察組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP低于對照組，提示依洛尤單抗可有效降低患者炎性反應(yīng)。分析可能是因為PCSK9可通過ox-LDL介導(dǎo)的TLRs活性增強，引起NF-κB等炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的促炎因子成熟和分泌，進(jìn)而促進(jìn)動脈血管硬化[27]。此外，ox-LDL還可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積及泡沫細(xì)胞形成，進(jìn)而加速動脈粥樣硬化進(jìn)程[28]。

LVEF可用于心臟射血功能的評估，LVESD、LVEDD是評估左心室收縮功能的重要指標(biāo)。本研究中，治療3個月后，觀察組LVEF高于對照組，LVESD、LVEDD低于對照組；觀察組MBG 2～3級比例高于對照組，提示依洛尤單抗可有效改善急性心肌梗死患者的心功能，促進(jìn)心肌恢復(fù)血液供應(yīng)。究其原因，可能是PCSK9抑制劑可能通過上述抗炎性反應(yīng)和抗氧化機制，改善缺血/再灌注導(dǎo)致的心肌損傷，并減少心律失常風(fēng)險，進(jìn)一步改善心功能。以往的研究表明，他汀類藥物聯(lián)合依洛尤單抗不僅可降低LDL-C水平，還可使MACE發(fā)生率降低20%，本研究與Nicholls等[29]的結(jié)果類似。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率無顯著差異，提示依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀治療的安全性較好。

綜上所述，依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀可有效降低血脂水平，改善血管內(nèi)皮功能和心功能，抑制炎性反應(yīng)，降低MACE發(fā)生率，且安全性較好。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

申晨：資料收集整理，實施研究過程，論文撰寫，論文修改；王曉麗：設(shè)計研究方案，課題設(shè)計，論文審核；張曉玉、付茜茜：分析試驗數(shù)據(jù)；趙秀峰：提出研究思路，設(shè)計研究方案，論文審核