王冠宇，郭騰云，王舒楠，陳立朝

(1.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科，重慶 400042；2.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心放射科，重慶 400042)

支架輔助彈簧圈栓塞術(shù)不僅可以使顱內(nèi)動脈瘤的瘤腔閉塞，還可以降低動脈瘤的復(fù)發(fā)率，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床[1]。然而，血栓形成導(dǎo)致的腦缺血事件仍然是支架置入術(shù)后的首要并發(fā)癥[2]。因此，如何在顱內(nèi)動脈瘤支架輔助栓塞手術(shù)前后降低血栓相關(guān)腦缺血事件的發(fā)生率至關(guān)重要。目前，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合使用的雙重抗血小板治療是國內(nèi)外廣泛采用的治療方法，其可通過抑制血小板活性來預(yù)防支架內(nèi)血栓形成所導(dǎo)致的腦缺血事件[3]。但有研究顯示，5%～12%的患者對氯吡格雷的抗血小板藥物反應(yīng)不理想，甚至無反應(yīng)[4]。近年來，可逆結(jié)合P2Y12的抑制劑替格瑞洛成為一種可與阿司匹林聯(lián)用的抗血小板藥物，但替格瑞洛與氯吡格雷相比抗血小板治療的效果如何，以及如何選擇這兩種藥物為患者制定更合理的雙重抗血小板治療方案成為了當前支架輔助栓塞顱內(nèi)動脈瘤患者圍術(shù)期治療的重要問題。

血栓彈力圖是一種止血系統(tǒng)的即時檢測測試，可通過評估凝塊的形成和溶解，從而了解凝血、血小板功能、血小板—纖維蛋白原相互作用和纖維蛋白溶解情況[5]。目前血栓彈力圖在心腦血管、創(chuàng)傷和普外科手術(shù)中被廣泛應(yīng)用，用于管理抗凝和抗血小板治療[6]。本研究在支架輔助栓塞顱內(nèi)動脈瘤患者的圍術(shù)期使用血栓彈力圖檢測患者的血小板功能，指導(dǎo)患者雙重抗血小板治療方案，以探討血栓彈力圖對減少血栓相關(guān)腦缺血事件的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析陸軍特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科于2018年1月至2021年12月收治的行支架輔助栓塞顱內(nèi)動脈瘤的156例患者的臨床資料。根據(jù)患者雙重抗血小板用藥情況分為氯吡格雷組(阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷)106例、替格瑞洛組(阿司匹林聯(lián)用替格瑞洛)38例和藥物調(diào)整組[阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷后二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)檢測不理想改為阿司匹林聯(lián)用替格瑞洛]12例。納入標準：①經(jīng)DSA或CTA檢查確診為顱內(nèi)動脈瘤；②入院后行顱內(nèi)動脈瘤支架輔助栓塞術(shù)；③圍術(shù)期予以雙重抗血小板治療并應(yīng)用血栓彈力圖監(jiān)測血小板功能。排除標準：①未能按照要求接受雙重抗血小板治療；②未定期行血栓彈力圖監(jiān)測血小板功能。本研究經(jīng)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審批[醫(yī)研倫審(2018)第94號]。

1.2 方法

患者圍術(shù)期口服雙重抗血小板藥物治療，氯吡格雷組口服阿司匹林100 mg(每日1次)+氯吡格雷75 mg(每日1次)，服用2～4 d后檢測血栓彈力圖；替格瑞洛組口服阿司匹林100 mg(每日1次)+替格瑞洛90 mg(每日2次)，服用2～4 d后檢測血栓彈力圖；藥物調(diào)整組為口服阿司匹林100 mg(每日1次)+氯吡格雷75 mg(每日1次)，服用2～4 d后檢測血栓彈力圖時ADP指標不理想者改為口服阿司匹林100 mg(每日1次)+替格瑞洛90 mg(每日2次)，繼續(xù)服用2～4 d后再次檢測血栓彈力圖。

1.3 觀察指標

收集3組患者血栓彈力圖檢測結(jié)果，包括花生四烯酸(arachidonic acid,AA)抑制率、ADP抑制率、ADP通道血凝塊最大強度(MA-ADP)等，記錄患者住院期間腦缺血事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 缺血事件及氯吡格雷無反應(yīng)情況

156例患者中發(fā)生腦缺血事件4例，發(fā)生率為2.56%；在服用了氯吡格雷的患者(即氯吡格雷組和藥物調(diào)整組)中，將血栓彈力圖檢測結(jié)果ADP抑制率為0的患者記為對氯吡格雷無反應(yīng)，共有7例(5.93%)。

2.2 氯吡格雷組與替格瑞洛組服藥情況比較

氯吡格雷組與替格瑞洛組AA抑制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組患者的ADP抑制率明顯升高，MA-ADP顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 氯吡格雷組與替格瑞洛組血栓彈力圖檢測結(jié)果比較

2.3 藥物調(diào)整后患者改善情況

藥物調(diào)整組患者改服替格瑞洛后的AA抑制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，ADP抑制率較服用氯吡格雷時顯著升高，而MA-ADP顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 藥物調(diào)整組的改善情況(n=12)

3 討論

顱內(nèi)動脈瘤破裂是導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要原因，由于其致死率及致殘率高，臨床上常常需要盡早采取手術(shù)治療[7]。研究表明，隨著神經(jīng)介入材料的發(fā)展，以支架輔助栓塞術(shù)為主的血管內(nèi)介入治療正在成為顱內(nèi)動脈瘤外科治療的重要方式，然而，自1991年首個可拆卸支架誕生以來，預(yù)防與支架手術(shù)相關(guān)的血栓栓塞并發(fā)癥一直是一項挑戰(zhàn)[8-9]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是目前雙重抗血小板治療預(yù)防血栓形成的最常見方案。氯吡格雷是P2Y12受體的不可逆抑制劑，有研究表明，有5%～12%的患者對氯吡格雷的抗血小板藥物反應(yīng)不理想[4]；在Harahsheh等[10]的研究中，甚至有30%～44%的患者發(fā)生氯吡格雷耐藥，可能與遺傳易感性、并發(fā)癥、合并用藥、年齡、種族等影響因素有關(guān)[10]。本研究中有7例患者在服用氯吡格雷后測得ADP抑制率為0，占服用氯吡格雷總?cè)藬?shù)的5.93%，提示對氯吡格雷嚴重耐藥的可能性。替格瑞洛是一類新型抗血小板藥物，是一種非競爭性、直接作用的P2Y12受體拮抗劑，能夠可逆地抑制受體信號傳導(dǎo)和隨后的血小板活化[11]。因此，對氯吡格雷耐藥的患者，替格瑞洛能否替代其發(fā)揮更好的治療效果是本研究關(guān)注的重點。

相較于凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、血小板計數(shù)等傳統(tǒng)實驗室檢測，血栓彈力圖具有操作簡單、結(jié)果生成迅速的優(yōu)勢，且單一測試可提供有關(guān)凝血、血小板功能、血小板—纖維蛋白原相互作用和纖維蛋白溶解的信息[12]。阿司匹林阻止AA在環(huán)氧酶的代謝以抑制血小板的聚集，AA抑制率通?？煞从嘲⑺酒チ值乃幮?；氯吡格雷與替格瑞洛則是通過抑制ADP與血小板受體P2Y12的結(jié)合來達到抗血小板聚集的目的，ADP抑制率則通常用于反映氯吡格雷或替格瑞洛等藥物的效果[13]。本研究通過收集血栓彈力圖檢測的AA抑制率、ADP抑制率、MA-ADP等指標來評估患者接受雙重抗血小板治療后的效果。

低于30%的ADP抑制率提示ADP受體抑制劑效果不足。有研究顯示，顱內(nèi)動脈瘤患者支架治療后的血栓栓塞并發(fā)癥與ADP抑制率有關(guān)，對氯吡格雷的耐藥性可能會增加血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險[14]。MA-ADP反映血小板活性對ADP誘導(dǎo)的血凝塊強度，當MA-ADP大于49.95 mm時缺血事件發(fā)生的風(fēng)險顯著增大[15]；Yuan等[16]報道，MA-ADP對缺血事件具有很強的預(yù)測作用；Corliss等[17]研究發(fā)現(xiàn)MA-ADP和ADP抑制率之間存在很強的相關(guān)性，表明MA-ADP和ADP抑制率都可以用于評估血小板抑制。本研究結(jié)果顯示，對于單純接受了阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷治療的患者，其ADP抑制率要低于單純接受阿司匹林聯(lián)用替格瑞洛的患者，而MA-ADP高于后者。本研究還收集了12例因服用氯吡格雷后血栓彈力圖檢測顯示ADP抑制率不理想而改服替格瑞洛患者的資料，結(jié)果顯示，患者的ADP抑制率在改用替格瑞洛后顯著提升，且MA-ADP明顯降低。這可能是由于替格瑞洛能夠更好地通過ADP途徑抑制血小板的聚集，尤其在對氯吡格雷耐藥的人群中，替格瑞洛效果顯著，可通過達到更高的ADP抑制率與更低的MA-ADP來降低血栓形成的風(fēng)險。在對急性冠狀動脈綜合征患者的研究中，替格瑞洛表現(xiàn)出了比氯吡格雷更有效的血小板聚集抑制作用，且起效更快，表明與氯吡格雷相比，替格瑞洛可能有助于降低血栓事件的發(fā)生率[18]，本研究結(jié)果與之相符。本研究結(jié)果顯示，對于氯吡格雷耐藥的患者，替格瑞洛也可以發(fā)揮出良好的替代效果，且替格瑞洛抑制血小板聚集的效果在人群中優(yōu)于氯吡格雷；當然，筆者并不認為這預(yù)示著替格瑞洛可以全面替代氯吡格雷的抗血小板治療，這還需要更多的研究進行評估。然而，有研究報道，阿司匹林聯(lián)用替格瑞洛的雙重抗血小板治療盡管可有效減少血栓并發(fā)癥，但與出血事件的風(fēng)險增加有關(guān)，因此，臨床醫(yī)生在考慮使用替格瑞洛時必須評估缺血事件和出血事件發(fā)生的風(fēng)險[19]。據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計，支架輔助栓塞顱內(nèi)動脈瘤術(shù)后的缺血事件發(fā)生率為7%～20%[20-21]；本研究共收集了156例支架輔助栓塞顱內(nèi)動脈瘤患者，發(fā)生缺血事件4例，發(fā)生率僅為2.56%，說明血栓彈力圖可用于監(jiān)測支架輔助栓塞顱內(nèi)動脈瘤患者的血小板功能，并可在圍術(shù)期對患者雙重抗血小板治療方案進行有效指導(dǎo)，不僅能及時發(fā)現(xiàn)對氯吡格雷耐藥的患者，更換其治療方案，還可將腦缺血事件的發(fā)生率控制在相對較低的水平，這對預(yù)防術(shù)后缺血事件的發(fā)生具有重要意義。

本研究也存在一些局限性，樣本量較小，且為單中心回顧性研究，對行血栓彈力圖檢測時患者的服藥時間無法精準控制，對患者缺血事件的統(tǒng)計缺乏長期隨訪，研究結(jié)果可能存在一定誤差。因此，如何選用氯吡格雷或替格瑞洛為患者精準化制定雙重抗血小板治療方案，未來還需要更大的樣本量以提高研究結(jié)果的準確性。