秦長(zhǎng)瑜 ，陳梅香 ，阮征 ，徐琳 *

心血管疾病與惡性腫瘤的全球疾病負(fù)擔(dān)逐年加重［1］，隨著人口老齡化及腫瘤治療手段的不斷革新，共病患者越發(fā)常見(jiàn)，腫瘤心臟病學(xué)進(jìn)入“臨床交匯”時(shí)代。心血管疾病與惡性腫瘤不僅具有共同的危險(xiǎn)因素，還通過(guò)慢性炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、免疫失調(diào)等機(jī)制互為因果［2］。腫瘤治療相關(guān)的心血管毒性也顯著影響患者預(yù)后［3］。

血液惡性腫瘤（HM）患者易出現(xiàn)貧血、發(fā)熱、出血、消耗性衰弱、感染等臨床表現(xiàn)，當(dāng)合并冠心病（CAD）時(shí)，可因病理機(jī)制相互影響導(dǎo)致病情加重，且治療決策相互制約，使決定預(yù)后的因素更加復(fù)雜?，F(xiàn)有CAD合并HM的相關(guān)研究多聚焦于腫瘤治療藥物（如蒽環(huán)類、烷化劑、嘧啶類等）引起的心肌缺血、冠狀動(dòng)脈痙攣或冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成［4］，針對(duì)需要接受心臟毒性藥物治療的腫瘤患者，歐洲心臟病學(xué)會(huì)及其心臟腫瘤學(xué)理事會(huì)建議在治療前根據(jù)患者的心血管基線風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，采取相應(yīng)的監(jiān)測(cè)手段和干預(yù)措施防止心血管毒性及其進(jìn)展［5-6］。而對(duì)于兩病共患的患者，暫未有研究關(guān)注影響其預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究擬通過(guò)單中心、回顧性研究分析CAD合并HM患者的臨床特點(diǎn)和結(jié)局，探索患者全因死亡的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 檢索2013年1月至2020年12月南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院病案數(shù)據(jù)，選取首頁(yè)診斷中包含“冠心病或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”和“血液惡性腫瘤（白血病或淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤）”為關(guān)鍵詞的患者。CAD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［7］和《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［8］，需符合以下條件之一［9］：（1）冠狀動(dòng)脈影像學(xué)評(píng)價(jià)（冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描）至少1支心外膜冠狀動(dòng)脈血管直徑狹窄大于50%；（2）冠狀動(dòng)脈功能性評(píng)價(jià)（癥狀發(fā)作時(shí)心電圖、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷心電圖、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層心肌成像等）有心肌功能性缺血或缺血相關(guān)心律失常；（3）經(jīng)心電圖和/或心肌標(biāo)志物檢查確診急性心肌梗死；（4）既往已接受冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療，如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。因HM病理分類復(fù)雜，參考《內(nèi)科學(xué)》［10］明確為HM的類別，本研究納入白血病或淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者；骨髓增生異常綜合征、骨髓增生性疾病臨床轉(zhuǎn)歸異質(zhì)性大，暫未納入研究。整合患者多次住院情況，排除腺淋巴瘤等非血液系統(tǒng)疾病及出入院診斷不符的患者，建立CAD合并HM患者數(shù)據(jù)庫(kù)。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（NZLLKZ2022066），可免除知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 本研究為單中心、回顧性病例對(duì)照研究。收集患者的一般情況：姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、體表面積（BSA）；既往合并癥：吸煙、心房顫動(dòng)、高血壓、糖尿病、腎功能不全、腦卒中；CAD診治情況：CAD類型、用藥情況（抗血小板藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、他汀類藥物）、是否行再血管化治療（PCI/冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）；HM診治情況：HM類型、治療方案；生命體征及輔助檢查：首次入院初測(cè)血壓、心率、心電圖診斷、心臟超聲（包括瓣膜病變情況、左心室射血分?jǐn)?shù)、室間隔厚度、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室后壁厚度）、實(shí)驗(yàn)室檢查〔血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原（FIB）、血清肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、肌鈣蛋白、腦鈉肽（BNP）和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、同型半胱氨酸、胱抑素C〕。于2021年7—8月查閱患者歷次住院病歷并進(jìn)行電話隨訪，隨訪生存狀態(tài)、是否發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）以及主要出血事件，記錄事件發(fā)生時(shí)間。將研究對(duì)象按生存狀態(tài)分為生存組和死亡組。

1.3 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和定義 MACE定義為死亡、心源性休克、急性心力衰竭、腦卒中、非致死性心肌梗死、因復(fù)發(fā)心絞痛住院；主要出血事件為歐美出血學(xué)術(shù)研究會(huì)2，3，5定義的主要出血［11］〔2級(jí)：任何顯著的、不符合3、4（冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)出血）、5級(jí)（致命性出血）出血標(biāo)準(zhǔn)而需要處理的出血跡象。就診或致電醫(yī)療人員期間沒(méi)有進(jìn)行任何治療或檢查不屬于2級(jí)出血。3級(jí)：有臨床、實(shí)驗(yàn)室和/或影像學(xué)證據(jù)的出血。5級(jí)：致命性出血，即直接導(dǎo)致死亡且沒(méi)有其他可以解釋的原因的出血〕。瓣膜病變定義為任一瓣膜中度及以上狹窄或關(guān)閉不全；心電圖異常定義為心律失常、病理性Q波形成或特異性ST-T改變。左心房擴(kuò)大定義為左心房前后徑×左右徑×上下徑＞35 mm×44 mm×51 mm。將實(shí)驗(yàn)室檢查中BNP、NT-proBNP、肌鈣蛋白與超敏肌鈣蛋白結(jié)果轉(zhuǎn)換為分類變量：BNP升高、心肌酶異常。BNP升高的定義：BNP＞100 ng/L，NT-proBNP＞300 ng/L。心肌酶異常定義為肌鈣蛋白或超敏肌鈣蛋白超過(guò)當(dāng)時(shí)檢驗(yàn)報(bào)告參考范圍上限。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用單因素Cox回歸篩選全因死亡相關(guān)的臨床指標(biāo)，再進(jìn)行多因素Cox回歸分析探討CAD合并HM患者全因死亡的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象及隨訪結(jié)果 檢索2013年1月至2020年12月南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院病案數(shù)據(jù)，共收錄患者105例，排除資料不全、出入院診斷不符、腮腺腺淋巴瘤等非目標(biāo)患者，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者78例，其中男56例，女22例；年齡47～94歲，平均年齡（70.6±12.0）歲；HM中白血病25例，淋巴瘤34例，多發(fā)性骨髓瘤19例；CAD中急性冠脈綜合征9例，穩(wěn)定性CAD 69例。10例失訪，共納入研究68例，中位隨訪時(shí)間67.3個(gè)月。15例未發(fā)生MACE，發(fā)生MACE的53例中1例因再發(fā)心絞痛住院，52例（76.5%）死亡，中位生存時(shí)間10.9個(gè)月。5例發(fā)生主要出血事件（3例出現(xiàn)消化道大出血，1例出現(xiàn)消化道及口腔黏膜、鼻、牙齦出血，1例出現(xiàn)四肢瘀斑、顱內(nèi)出血）。

2.2 兩組患者人口學(xué)信息及既往合并癥比較 死亡組患者年齡大于生存組，BMI、BSA小于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組性別及既往合并癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 生存組及死亡組一般情況及既往合并癥比較Table 1 Demographic information and comorbidities between survival group and death group

2.3 CAD診治情況及入院生命體征、心臟檢查、主要出血事件比較 死亡組患者CAD類型、CAD治療、主要出血事件比例、超聲及心電圖檢查、入院血壓與生存組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。死亡組患者入院時(shí)心率大于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 CAD診治情況及入院生命體征、心臟檢查、主要出血事件比較Table 2 Diagnosis and treatment of CAD，admission vital signs，cardic examinations and major bleeding events between survival group and death group

2.4 兩組患者HM診治情況比較 生存組患者HM類型、放療比例、靶向/免疫治療比例、未針對(duì)腫瘤治療比例與死亡組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；生存組患者化療及干細(xì)胞移植比例高于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者HM診治情況比較〔n（%）〕Table 3 Diagnosis and treatment of HM between survival group and death group

2.5 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 與生存組比較，死亡組患者血紅蛋白、白蛋白水平更低，胱抑素C水平、BNP升高比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組血小板計(jì)數(shù)、FIB、血清肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、乳酸脫氫酶、同型半胱氨酸、心肌酶異常比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 4 Laboratory test results between survival group and death group

2.6 CAD合并HM患者全因死亡影響因素的Cox回歸分析 使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線（圖1），中位生存時(shí)間為10.93個(gè)月。分析全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，首先使用單因素Cox回歸分析，以全因死亡結(jié)局（賦值：0=否，1=是）為因變量，以BMI（賦值：實(shí)測(cè)值）、HM類型〔賦值：白血病=（0，0）、淋巴瘤=（1，0）、骨髓瘤=（0，1）〕、化療（賦值：0=否，1=是）、放療（賦值：0=否，1=是）、平均動(dòng)脈壓（賦值：實(shí)際值/10）、心率（賦值：實(shí)測(cè)值/10）、左心室射血分?jǐn)?shù)（賦值：實(shí)測(cè)值）、血紅蛋白（賦值：實(shí)際值/10）、FIB（賦值：實(shí)測(cè)值）、白蛋白（賦值：實(shí)測(cè)值）、血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L（賦值：0=否，1=是）、BNP升高（賦值：0=否，1=是）為自變量，進(jìn)行單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，BMI、HM類型、化療、放療、平均動(dòng)脈壓、心率、左心室射血分?jǐn)?shù)、血紅蛋白、FIB、白蛋白、血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L、BNP升高可能是CAD合并HM患者全因死亡的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表5。采用向前步進(jìn)（似然比）法進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，BMI升高〔HR=0.841，95%CI（0.761，0.930），P=0.001）〕、接受化療〔HR=0.340，95%CI（0.182，0.637），P=0.001〕、白蛋白升高〔HR=0.934，95%CI（0.889，0.982），P=0.008〕是CAD合并HM患者全因死亡的保護(hù)因素，F(xiàn)IB升高〔HR=1.635，95%CI（1.291，2.071），P＜0.001〕、血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L〔HR=2.500，95%CI（1.336，4.678），P=0.004〕 是CAD合并HM患者全因死亡的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表6。控制其他協(xié)變量，繪制不同血小板水平的生存函數(shù)曲線，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L的患者累積生存率低于血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖2。

圖1 CAD合并HM患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of CAD complicated with HM

圖2 不同血小板計(jì)數(shù)患者的生存曲線（控制其他協(xié)變量）Figure 2 Function graph of survival analysis of CAD complicated with HM for different platelet counts （other covariates under control）

表5 CAD合并HM患者全因死亡影響因素的單因素Cox回歸分析Table 5 Univariate Cox regression analysis of all-cause mortality in CAD complicated with HM

表6 CAD合并HM患者全因死亡影響因素的多因素Cox回歸分析Table 6 Multivariate COX regression analysis of all-cause mortality in CAD complicated with HM

3 討論

HM發(fā)病率和病死率均位居惡性腫瘤前十位［12］。近年來(lái)，隨著放化療、造血干細(xì)胞移植技術(shù)的進(jìn)步，以及靶向治療、生物治療、細(xì)胞治療等新型治療方式的出現(xiàn)，部分HM患者5年生存率上升至 60%～90%［13］。一項(xiàng)包含208 520例癌癥患者的研究中，HM的CAD患病率達(dá)16%［14］。因此腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域的臨床實(shí)踐中不乏HM合并CAD的情況。這類患者以老年居多，器官功能退行，易因凝血功能紊亂、慢性應(yīng)激、組織氧供需失衡等誘發(fā)心肌缺血，同時(shí)難以接受最佳的CAD治療方案，包括規(guī)范的藥物治療和適當(dāng)?shù)难\(yùn)重建［15］。囿于病情復(fù)雜及學(xué)科限制，針對(duì)這一人群的研究亦少有開(kāi)展，影響患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素并不明確，目前交叉學(xué)科的指導(dǎo)意見(jiàn)亦無(wú)法覆蓋病患管理中的細(xì)節(jié)。因此本研究基于臨床需要進(jìn)行探索，以期為臨床管理提供參考。

本研究中CAD合并HM患者中位生存時(shí)間10.93個(gè)月，約76%的病例死亡，總體來(lái)說(shuō)預(yù)后不良。Cox回歸分析結(jié)果顯示，BMI升高、接受化療、白蛋白水平升高是CAD合并HM患者全因死亡的獨(dú)立保護(hù)因素，F(xiàn)IB升高、血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L是CAD合并HM患者全因死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

較高的BMI與超重/肥胖、代謝綜合征密切相關(guān)，可導(dǎo)致CAD急慢性心血管事件的發(fā)生［16-17］，也與較高的乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、結(jié)直腸癌、肝膽胰腎癌癥以及多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［18］，是心血管疾病和惡性腫瘤的共同風(fēng)險(xiǎn)因素。但對(duì)于惡性腫瘤消耗狀態(tài)的患者，較高的BMI在一定范圍內(nèi)意味著更好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、豐富的肌肉含量、較低的衰弱風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)本研究所納入病例BMI均小于30 kg/m2，無(wú)肥胖患者，因此結(jié)論中BMI升高的保護(hù)作用不能外推至肥胖人群?；诘溔巳旱臋M斷面分析發(fā)現(xiàn)，骨髓增生性腫瘤患者的BMI和總癥狀負(fù)擔(dān)之間呈U型關(guān)系［19］。一項(xiàng)中國(guó)前瞻性隊(duì)列研究［20］納入了10個(gè)地區(qū)的慢病隊(duì)列，報(bào)告BMI與主要慢病死亡風(fēng)險(xiǎn)，全人群數(shù)據(jù)顯示，與 BMI為 20.5～22.4 kg/m2的人群相比，BMI＜18.5 kg/m2〔HR=1.40，95%CI（1.31，1.50）〕、BMI為 18.5～20.4 kg/m2〔HR=1.11，95%CI（1.05，1.17）〕和 BMI≥ 35.0〔HR=2.05，95%CI（1.60，2.61）〕的人群全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，缺血性心臟病和惡性腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低人群的 BMI分別為 18.5～23.9 kg/m2，26.0～34.9 kg/m2。對(duì)于腫瘤合并心血管疾病的患者，暫無(wú)最適范圍的數(shù)據(jù)。但無(wú)論是全人群的研究，還是分病種的研究，體質(zhì)量過(guò)輕和超重均不利于預(yù)后。對(duì)于CAD合并HM患者，需綜合考慮其疾病病程、慢性營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、肌肉含量、活動(dòng)能力，糾正營(yíng)養(yǎng)不良、消瘦、肥胖、代謝綜合征，加強(qiáng)康復(fù)訓(xùn)練，從而提高抗病能力，改善生活質(zhì)量和預(yù)后。在臨床研究中也需要針對(duì)特定人群開(kāi)展長(zhǎng)期隨訪的前瞻性隊(duì)列研究，才能全面了解BMI對(duì)共病患者健康的影響。

白蛋白可體現(xiàn)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、肝臟的合成功能，且具有維持血漿滲透壓、參與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、解毒等生理功能［21］。其在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中參與抗氧化、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)纖溶和炎性反應(yīng)等作用［22］。營(yíng)養(yǎng)攝入不足、合成減少、分解代謝率高、血管外分布和外源性丟失均會(huì)造成白蛋白水平降低，全身炎癥也會(huì)影響白蛋白的合成，惡性腫瘤患者靜息能耗增加會(huì)導(dǎo)致白蛋白的分解代謝增強(qiáng)。流行病學(xué)研究報(bào)告，低血清白蛋白水平在一般人群、老年人、CAD、惡性腫瘤患者中均為不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子［23-25］，本研究結(jié)果與之一致。在CAD合并HM患者的病情評(píng)估中，白蛋白是一個(gè)重要指標(biāo)，但通過(guò)外源性補(bǔ)充白蛋白改善患者生存結(jié)局的證據(jù)不足，因此在臨床治療中，需根據(jù)患者的全身狀況、白蛋白減少程度、循環(huán)容量狀態(tài)、是否伴有組織滲出、血管外肺水腫程度等決定是否外源性輸注。

腫瘤治療相關(guān)心血管毒副作用一直是腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，其中放療、化療、靶向藥物治療，包括近年來(lái)興起的免疫檢查點(diǎn)抑制劑均會(huì)不同程度地引起心血管系統(tǒng)損害，包括冠狀動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜病、心肌功能異常和心力衰竭、心律失常、血栓栓塞性疾病、心包及血管病變等；其中蒽環(huán)類藥物的心血管毒性最為常見(jiàn)［4］。在本研究中，HM患者化療方案中包含了蒽環(huán)類藥物、抗代謝藥物、蛋白酶體抑制劑等，而多因素Cox回歸分析顯示接受化療是全因死亡的保護(hù)因素，可能因本研究未根據(jù)HM類型和活動(dòng)狀態(tài)分層分析治療方案與不良心血管結(jié)局之間的關(guān)系，整體來(lái)看，未接受化療的患者多屬于病情危重不適宜化療或拒絕治療的情況，化療的保護(hù)性作用為針對(duì)腫瘤治療有效的體現(xiàn)。臨床治療中，化療相關(guān)心功能不全的預(yù)防和治療仍需引起血液科、腫瘤科醫(yī)生的重視。一項(xiàng)薈萃分析表明，β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在蒽環(huán)類藥物引起的心功能不全中有保護(hù)作用［26］，這兩類藥物也是CAD患者的二級(jí)預(yù)防藥物，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證規(guī)范甚至積極使用，而本研究中這兩類藥物的應(yīng)用率均未達(dá)40%，是臨床實(shí)踐中可以改進(jìn)的環(huán)節(jié)。

癌癥患者存在高凝狀態(tài)、凝血功能紊亂［27］，HM患者10年血栓栓塞或出血并發(fā)癥的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為19%，與普通人群相比患急性心肌梗死、深靜脈血栓、出血的風(fēng)險(xiǎn)增加1.36、3.37和2.39倍［27-28］。HM易栓因素包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、組織因子的表達(dá)和激活增多、治療藥物毒副作用、血管內(nèi)置管、遺傳傾向、感染、制動(dòng)、獲得性活化蛋白C抵抗等［29-30］。而增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素包括血小板減少、彌散性血管內(nèi)凝血及白血病細(xì)胞中Annexin Ⅱ表達(dá)增加導(dǎo)致的纖溶亢進(jìn)［29］。

HM最常見(jiàn)的凝血障礙是血小板減少癥［31］，后者不僅在本研究中是患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究報(bào)道血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L的CAD合并癌癥患者全因死亡率和心血管死亡率增加［32］。

血小板參與原發(fā)性止血、血管生成、組織修復(fù)、炎癥、轉(zhuǎn)移，保護(hù)炎癥血管完整性［31］。血小板減少會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但兩者間并不呈線性關(guān)系。兩項(xiàng)針對(duì)HM患者的大型研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜80×109/L時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但風(fēng)險(xiǎn)不隨血小板計(jì)數(shù)增加而降低［33-34］。嚴(yán)重的血小板減少本身也不等于出血，因?yàn)樵谘“逵?jì)數(shù)＜1×109/L的急性白血病患者中只有31%出現(xiàn)大出血，總體而言，出血風(fēng)險(xiǎn)取決于基礎(chǔ)疾?。?1］、血小板數(shù)量、血小板的成熟活化、血液流變學(xué)與血小板間的相互作用［30］。本研究中兩組患者間主要出血事件無(wú)明顯差異，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L與不良預(yù)后相關(guān)，可能是骨髓造血功能、組織修復(fù)功能、抗炎特性降低及異常免疫狀態(tài)的結(jié)果［31］。盡管血小板減少與出血風(fēng)險(xiǎn)間無(wú)明顯線性關(guān)系，卻使抗凝、抗栓的治療決策更加復(fù)雜化。

HM患者即使血小板減少，深靜脈血栓、動(dòng)脈血栓形成的比例仍很高［35-37］。對(duì)于血小板減少同時(shí)有抗栓指征的患者，開(kāi)始或停止藥物治療時(shí)機(jī)是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。在一項(xiàng)法國(guó)調(diào)查中，醫(yī)生評(píng)估不同血小板閾值下抗血小板治療獲益（50×109/L時(shí)為42%；30×109/L時(shí)為24%；20×109/L時(shí)為12%）［38］。一項(xiàng)臨床情境研究共145名醫(yī)生處理了434例虛擬病例，其中血小板計(jì)數(shù)20×109/L（相對(duì)于40×109/L）、近期發(fā)生重大消化道出血（相對(duì)于未發(fā)生）、非學(xué)術(shù)社區(qū)醫(yī)院（相對(duì)于大學(xué)附屬醫(yī)院）促使醫(yī)生停止抗血小板治療的臨床決策，ST段抬高型心肌梗死（相對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛）、有管理機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)建議促使醫(yī)生繼續(xù)抗血小板治療［37］。

在CAD的規(guī)范治療中，抗血小板治療的地位舉足輕重，而本研究中患者接受抗血小板治療的概率低于50%。雖然結(jié)論中抗血小板治療與臨床預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，但有研究支持在急性心肌梗死、血小板減少（＜50×109/L）的HM患者中，阿司匹林的使用與延長(zhǎng)存活時(shí)間和降低心血管死亡率有關(guān)，而不會(huì)增加大出血風(fēng)險(xiǎn)［39］。

對(duì)于血小板減少的急性冠脈綜合征患者，中國(guó)專家建議［40］：（1）血小板計(jì)數(shù) 60×109/L～100×109/L，需謹(jǐn)慎評(píng)估雙聯(lián)抗血小板的安全性，低出血風(fēng)險(xiǎn)患者可首選氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，高出血風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮使用單藥（氯吡格雷或阿司匹林）治療，避免使用替格瑞洛；（2）血小板計(jì)數(shù)30×109/L～60×109/L，建議使用單藥（氯吡格雷或阿司匹林）維持治療，避免使用替格瑞洛；（3）如血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L建議停用所有抗血小板藥物，并避免行PCI；（4）血小板計(jì)數(shù)短期降幅超過(guò)30×109/L，不建議繼續(xù)抗血小板，應(yīng)積極糾正原發(fā)疾病后再評(píng)估抗血小板治療的安全性。針對(duì)穩(wěn)定性CAD的患者，暫無(wú)明確閾值推薦，需要根據(jù)缺血/出血評(píng)分綜合決定，中重度基線血小板減少（血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L）是學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)高出血風(fēng)險(xiǎn)工作組定義的高出血風(fēng)險(xiǎn)主要標(biāo)準(zhǔn)之一［41］。

管理CAD合并HM患者，出凝血風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡需要臨床工作者摸索經(jīng)驗(yàn)。目前的研究可以明確，血小板減少不是抗血小板治療的絕對(duì)禁忌證。經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎評(píng)估的慢性血小板減少患者，無(wú)論是CAD合并HM，抑或是CAD合并癌癥群體，均應(yīng)該根據(jù)指南推薦得到審慎的個(gè)體化治療方案。而確定更加精確的治療閾值，還需要通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶耘R床研究提供可信的證據(jù)。

在出凝血評(píng)估中，F(xiàn)IB作為凝血因子參與冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成過(guò)程，是凝血瀑布效應(yīng)中的重要一環(huán)［42］。作為一種急性時(shí)相蛋白，在炎癥過(guò)程中呈特征性升高，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)其他炎性因子的合成和釋放，募集單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在病變部位聚集，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變的進(jìn)展［43］。FIB水平可反映冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度［44］，無(wú)論是急性冠脈綜合征或穩(wěn)定性CAD，高FIB水平均與較高的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［45-47］。

高FIB血癥與一些實(shí)體瘤的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期惡化有關(guān)?？赡艿臋C(jī)制有：腫瘤細(xì)胞通過(guò)激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)凝血酶的生成，導(dǎo)致FIB向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化，刺激新血管生成，可促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散［48］；腫瘤細(xì)胞釋放趨化因子、細(xì)胞因子和前列腺素，促進(jìn)炎癥蛋白（包括FIB）的募集、腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移［49］；FIB與血小板構(gòu)建包裹腫瘤細(xì)胞的網(wǎng)絡(luò)，逃避宿主的免疫監(jiān)視［50］。一項(xiàng)髓系急性白血病的研究中，較低FIB水平組的總體存活率和無(wú)進(jìn)展存活率明顯較好，研究者推測(cè)FIB是白血病引發(fā)的炎性反應(yīng)的體現(xiàn)，因?yàn)樵谡T導(dǎo)化療期間使用的抗炎藥物（包括皮質(zhì)類固醇）可影響結(jié)果［51］。另一項(xiàng)HM患者止血激活、纖溶、炎癥與病死率關(guān)系的研究卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)FIB對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)意義［24］。在一些研究中低FIB水平（＜1.0 g/L）也體現(xiàn)出篩選高危HM患者的作用［52］。綜上，高FIB一方面是血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)因素，一方面是急性炎癥的表現(xiàn)，但極低的FIB水平常預(yù)示凝血因子的消耗、彌散性血管內(nèi)凝血和大出血風(fēng)險(xiǎn)。CAD合并HM患者在不同的病程階段、不同的生理狀態(tài)下，會(huì)通過(guò)復(fù)雜的病理途徑表現(xiàn)出不同的臨床問(wèn)題，需個(gè)體化分析，但綜合本研究和文獻(xiàn)中的結(jié)論，血小板計(jì)數(shù)和FIB水平可以作為預(yù)后的參考。

本研究局限性：（1）本研究為回顧性分析，時(shí)間跨度長(zhǎng)，難以避免資料脫失及患者失訪，電話隨訪的準(zhǔn)確性受患者及家屬的記憶、文化水平及情感因素影響，無(wú)法獲得死亡患者的具體死亡原因；（2）此類患者病情復(fù)雜，影響結(jié)局的因素較多，單中心研究存在人群偏倚，且病例數(shù)量少，也無(wú)法做到分層評(píng)估、嚴(yán)格控制混雜因素，可能導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定；（3）跨專業(yè)收集數(shù)據(jù)具有一定難度，可能存在細(xì)節(jié)遺漏；（4）CAD合并HM患者的腫瘤死亡與心血管死亡結(jié)局會(huì)相互競(jìng)爭(zhēng)，如需明確這類患者死亡的具體原因和影響因素，需擴(kuò)充數(shù)據(jù)、完善隨訪細(xì)節(jié)，進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析。

綜上所述，本研究對(duì)CAD合并HM患者全因死亡的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)BMI升高、接受化療、白蛋白升高是死亡的獨(dú)立保護(hù)因素，F(xiàn)IB升高、血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些指標(biāo)有助于臨床工作中對(duì)病情的判斷。對(duì)于共病患者，?？漆t(yī)生對(duì)非專科病情的判斷較為片面，難以綜合權(quán)衡，制訂治療方案時(shí)偏保守、固化，非責(zé)任醫(yī)師給予治療意見(jiàn)后少有動(dòng)態(tài)評(píng)估、逐步滴定；在共病均較為棘手、治療存在矛盾、預(yù)計(jì)遠(yuǎn)期預(yù)后不佳時(shí)，患者可能無(wú)法獲得最優(yōu)治療方案，也難以樹(shù)立抗病的信心。腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展需要多學(xué)科配合、滲透，無(wú)論是腫瘤?？七€是心臟?？疲鶓?yīng)該擴(kuò)大知識(shí)面，打破學(xué)科壁壘，主動(dòng)做病情的管理者而不是退至“安全地帶”，才能最大化提高患者的生存質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：秦長(zhǎng)瑜提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，收集、整理研究數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，撰寫論文以及負(fù)責(zé)最終版本的修訂；陳梅香協(xié)助文獻(xiàn)調(diào)研及收集研究數(shù)據(jù)；阮征協(xié)助文獻(xiàn)調(diào)研及患者隨訪；徐琳論文審閱及指導(dǎo)性支持，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。