孫珍珍，劉歡歡，陳開(kāi)寧，樓青青

尿白蛋白水平已被確定為腎功能異常最敏感的標(biāo)志物［1］，在目前的臨床實(shí)踐中，有許多簡(jiǎn)單的試紙檢測(cè)方法可以用來(lái)測(cè)量尿液中的蛋白質(zhì)水平。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)了尿白蛋白水平與其他疾病的關(guān)系，且參考范圍內(nèi)的尿白蛋白作為疾病發(fā)生的預(yù)測(cè)因子也被許多研究發(fā)現(xiàn)。故本研究將圍繞正常尿白蛋白水平與不同疾病之間的關(guān)系，為確定正常尿白蛋白的疾病預(yù)測(cè)價(jià)值做一綜述。

1 尿白蛋白概述

白蛋白是一種主要由肝臟合成的帶負(fù)電荷的小分子蛋白質(zhì)，占體內(nèi)總蛋白質(zhì)含量的10%［2］。腎小球是腎臟中一種復(fù)雜的血管結(jié)構(gòu)，其限制了白蛋白從血液到尿液的運(yùn)輸［3］，受一些生理或病理因素的影響，腎小球的電荷和孔徑屏障作用遭到破壞，從而出現(xiàn)蛋白尿。從24 h尿樣中測(cè)量白蛋白水平是診斷尿白蛋白的“金標(biāo)準(zhǔn)”［4］。尿試紙條是檢測(cè)大量蛋白尿的最簡(jiǎn)單、最快捷的方法，但對(duì)于定量尿白蛋白濃度來(lái)說(shuō)，其是一種相當(dāng)不靈敏的檢測(cè)方法［5］。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）檢測(cè)方法較為方便，且與“金標(biāo)準(zhǔn)”的診斷價(jià)值相當(dāng)［6］。有研究發(fā)現(xiàn)，相比于24 h尿白蛋白定量，UACR對(duì)糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）的預(yù)測(cè)價(jià)值更高［7］，被推薦為糖尿病患者的篩查工具。按照UACR或24 h尿白蛋白排泄率（AER），將尿白蛋白水平分為以下3類(lèi)：A1或正常尿白蛋白（＜30 mg/g或＜30 mg/24 h），A2或微量尿白蛋白（30～300 mg/g或30～300 mg/24 h），A3或大量尿白蛋白（＞300 mg/g或 ＞300 mg/24 h）［8］。

2 正常尿白蛋白與糖尿病微血管并發(fā)癥

2.1 DKD DKD是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，在糖尿病患者中，DKD的患病率達(dá)20%～40%［9］，已成為我國(guó)終末期腎病的第2位發(fā)病原因，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。DKD患者最早的臨床表現(xiàn)多為持續(xù)性的微量尿白蛋白。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明部分DKD患者表現(xiàn)為正常尿白蛋白［10-12］。正常尿白蛋白型DKD的機(jī)制尚不明確，但這一發(fā)現(xiàn)引起了研究者對(duì)正常尿白蛋白與DKD關(guān)系的關(guān)注。2006年，英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）［13］就已發(fā)現(xiàn)：正常尿白蛋白水平升高與2型糖尿病患者DKD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。隨后，日本的一項(xiàng)為期50個(gè)月、針對(duì)1 760例2型糖尿病患者的研究也證實(shí)：尿白蛋白即使在參考范圍內(nèi)也會(huì)增加患者發(fā)生腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)患者的基線UACR在7.5～30 mg/g范圍內(nèi)時(shí)，其5年內(nèi)發(fā)生大量尿白蛋白的風(fēng)險(xiǎn)就已增加至0.53%［14］。這兩項(xiàng)研究均為前瞻性研究，所納入的樣本量多、覆蓋人群較廣泛且隨訪時(shí)間長(zhǎng)，所得出的結(jié)論具有一定的說(shuō)服力。因此，參考范圍內(nèi)的尿白蛋白水平對(duì)DKD的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)作用，但預(yù)測(cè)其發(fā)生的具體臨界值仍需進(jìn)一步探討。HAYASHI［15］使用人工智能的方法發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)DKD發(fā)生的UACR截?cái)嘀禐?.1 mg/g，此時(shí)受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.75，檢測(cè)準(zhǔn)確率為77.56%。此研究雖初步探討出UACR預(yù)測(cè)DKD的臨界值，但并未對(duì)此界值進(jìn)行獨(dú)立外部驗(yàn)證，故此界值的準(zhǔn)確性和普適性仍有待商榷，未來(lái)還需多中心、大樣本的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

2.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR） DR與DKD一樣，均為微血管病變，兩者之間存在相關(guān)性［16］。DR發(fā)生的細(xì)胞學(xué)機(jī)制為內(nèi)皮細(xì)胞受損［17］，而尿白蛋白水平為內(nèi)皮細(xì)胞受損的早期標(biāo)志物，現(xiàn)已有臨床研究證實(shí)尿白蛋白水平與DR的發(fā)生呈正相關(guān)［18-19］，且DR與尿白蛋白的關(guān)聯(lián)性比與腎小球?yàn)V過(guò)率的關(guān)聯(lián)性要高［20-21］。已有部分研究者驗(yàn)證了正常尿白蛋白水平與DR的關(guān)系。BENITEZ-AGUIRRE等［22］把參考范圍內(nèi)的UACR值按三分位數(shù)分為3組，在校正混雜變量后發(fā)現(xiàn)第3組（12 mg/g＜UACR＜30 mg/g）與DR的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)（HR=2.1，P=0.001）。LEE等［19］的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查也證實(shí)了參考范圍內(nèi)UACR是DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)DR發(fā)生的UACR截?cái)嘀禐?5.6 mg/g。中國(guó)學(xué)者CHEN等［23］對(duì)4 739例2型糖尿病患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，尿白蛋白預(yù)測(cè)DR發(fā)生的截?cái)嘀禐?0.7 mg/24 h，其預(yù)測(cè)DR發(fā)生的尿白蛋白截?cái)嘀惦m與LEE等［19］發(fā)現(xiàn)的15.6 mg/g這一截?cái)嘀挡煌?，但均為臨床上所規(guī)定的正常尿白蛋白。這也預(yù)示著，即使糖尿病患者表現(xiàn)出正常UACR，也應(yīng)常規(guī)篩查其視網(wǎng)膜病變。然而，這兩個(gè)橫斷面研究［19，23］并不能提供參考范圍UACR與DR之間的可靠因果關(guān)系，其探討出的截?cái)嘀狄参催M(jìn)行外部驗(yàn)證。由于DR發(fā)生的影響因素過(guò)多，若不能排除血糖、血脂、血壓及患者基礎(chǔ)疾病狀況等混雜因素的干擾，則其得出的結(jié)論可能存在較大偏倚，因此需要縝密設(shè)計(jì)的、更大規(guī)模的、前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步明確兩者的具體關(guān)系。

3 正常尿白蛋白與心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）

CVD已成為導(dǎo)致人口死亡的主要原因，約占全世界死亡人數(shù)的1/3［24］。及早發(fā)現(xiàn)CVD高危人群并進(jìn)行隨后的健康教育或干預(yù)對(duì)預(yù)防這一全球性流行病和減輕相關(guān)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。微量尿白蛋白目前已被認(rèn)定為高血壓［25-26］、糖尿?。?7-28］患者乃至一般健康人群［29］罹患CVD風(fēng)險(xiǎn)的特異性標(biāo)志物。尿白蛋白與心血管事件和全因死亡率獨(dú)立相關(guān)［30-31］，完全調(diào)整了影響CVD的因素和其他潛在的混雜因素后，這種關(guān)聯(lián)仍然顯著。尿白蛋白增加是全身血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的反映，而不是特定的腎臟損害［32］。白蛋白和其他大分子進(jìn)入血管壁，導(dǎo)致血管炎性反應(yīng)和基質(zhì)紊亂，進(jìn)一步引起血管擴(kuò)張、功能喪失和動(dòng)脈血壓升高，這不僅影響到大血管內(nèi)膜功能，還會(huì)增加腎小球?yàn)V過(guò)壓。腎小球?yàn)V過(guò)壓升高可能會(huì)進(jìn)一步增加尿白蛋白排泄，如此惡性循環(huán)，最終使患者容易發(fā)生CVD［33］。

早在2005年ARNL?V等［34］研究就已證實(shí)正常尿白蛋白與CVD的關(guān)系，在中年非高血壓、非糖尿病個(gè)體樣本中，尿白蛋白排泄水平遠(yuǎn)低于當(dāng)前規(guī)定的微量尿白蛋白閾值時(shí)仍可預(yù)測(cè)CVD的發(fā)生。但這項(xiàng)研究?jī)H局限于白色人種中老年人群，其結(jié)果對(duì)其他種族和更年輕的人群的普適性有待考察；其后一項(xiàng)包含了105 872例研究對(duì)象的Meta分析也證實(shí)了UACR即使在參考范圍內(nèi)也會(huì)增加患者因CVD而死亡的風(fēng)險(xiǎn)［35］，UACR＞10 mg/g就已是因心血管事件死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上兩項(xiàng)大型研究均是針對(duì)普通人群。ECKEL等［36］研究高危人群發(fā)現(xiàn)，其CVD風(fēng)險(xiǎn)在UACR水平為4.42 mg/g時(shí)就已增加，UACR水平每增加3.54 mg/g，主要心血管事件的發(fā)生率增加5.9%。此外，尿白蛋白對(duì)心血管結(jié)果的影響因種族而異［37］，但目前針對(duì)亞洲人群的研究較少。LI等［31］針對(duì)32 650例無(wú)CVD且表現(xiàn)為正常尿白蛋白的中國(guó)成年人的多中心、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，正常尿白蛋白與10年內(nèi)CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［31］。然而，LIU等［38］研究并未發(fā)現(xiàn)這一相關(guān)性，其前瞻性研究結(jié)果顯示，參考范圍內(nèi)UACR與患者的心血管事件沒(méi)有關(guān)聯(lián)〔HR=1.18，95%CI（0.95，1.46）〕。這兩項(xiàng)研究雖均為大型前瞻性研究，但LIU等［38］研究地點(diǎn)僅局限于上海地區(qū)，而LI等［31］研究則來(lái)自全國(guó)的7個(gè)中心，人群代表性更廣泛。因此，可認(rèn)為正常尿白蛋白水平與CVD具有相關(guān)性。

然而，對(duì)于預(yù)測(cè)CVD發(fā)生的尿白蛋白截?cái)嘀?，各個(gè)研究也尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。WAHAB等［25］研究對(duì)150例患者進(jìn)行了13個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)發(fā)生高血壓的UACR截?cái)嘀禐?9.25 mg/g，靈敏度為62%，特異度為88%。XIE等［39］對(duì)317例UACR正常的糖尿病患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，UACR診斷糖尿病左心室肥厚的截?cái)嘀禐?0 mg/g。僅這兩項(xiàng)研究給出了具體的參照值，其余研究均只是給出CVD危險(xiǎn)度上升時(shí)尿白蛋白的范圍，具體取值并未確定。但這兩項(xiàng)研究樣本量少且隨訪時(shí)間較短，其所發(fā)現(xiàn)的臨界值的普適性有待驗(yàn)證。雖然目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，但這些證據(jù)仍提示了目前正常尿白蛋白作為CVD預(yù)測(cè)因子的價(jià)值。這也提示在臨床工作中，即使患者沒(méi)有出現(xiàn)微量尿白蛋白也不應(yīng)推遲CVD風(fēng)險(xiǎn)的篩查，尤其是已存在CVD危險(xiǎn)因素的患者。

4 正常尿白蛋白與代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）

MetS是指與肥胖相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素的集合，包括腹型肥胖、糖耐量減退、高三酰甘油血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低和/或高血壓［40］。目前一致認(rèn)為正常尿白蛋白與MetS之間存在密切的聯(lián)系。VYSSOULIS等［41］在6 650例高血壓患者中進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，參考范圍尿蛋白與MetS患病率顯著相關(guān)。后來(lái)，幾項(xiàng)亞洲研究對(duì)兩者之間關(guān)系的證據(jù)進(jìn)行了補(bǔ)充，在中國(guó)［42-44］、韓國(guó)［45-46］和日本［47］的成年人中，正常尿白蛋白與MetS呈正相關(guān)。SCHUTTE等［48］對(duì)202例非糖尿病非洲男性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，正常尿白蛋白與高血壓呈正相關(guān)。但這項(xiàng)研究樣本量較小，關(guān)于黑色人種正常尿白蛋白與MetS之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。總之，正常尿白蛋白與MetS顯著相關(guān)，其可作為MetS及其組分發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測(cè)因子。兩者之間這種關(guān)系的機(jī)制還不十分明確，可能與腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活［49］、胰島素抵抗［50］、內(nèi)皮功能障礙［51］等機(jī)制有關(guān)。目前僅有一項(xiàng)關(guān)于正常尿白蛋白預(yù)測(cè)MetS發(fā)生截?cái)嘀档难芯浚?5］，其對(duì)9 650例韓國(guó)公民進(jìn)行了橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)MetS出現(xiàn)3個(gè)及以上代謝成分異常的UACR截?cái)嘀禐?.8 mg/g，這一截?cái)嘀狄参唇?jīng)過(guò)驗(yàn)證，普適性仍有待確認(rèn)。

5 既往研究局限性

關(guān)于正常尿白蛋白與以上疾病之間的關(guān)系目前基本上已經(jīng)得出結(jié)論，但結(jié)合以往研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，正常尿白蛋白與相關(guān)疾病的關(guān)系不僅受性別、種族的影響，也受尿白蛋白升高因素（急性腎炎等）的影響。故今后的研究可能要對(duì)這些因素進(jìn)行分類(lèi)討論。此外，關(guān)于正常尿白蛋白預(yù)測(cè)相關(guān)疾病發(fā)生的截?cái)嘀蹈鱾€(gè)研究未得出統(tǒng)一結(jié)論，且關(guān)于最佳截?cái)嘀档难芯枯^少。即使有研究找到了截?cái)嘀?，但也未?duì)此截?cái)嘀颠M(jìn)行過(guò)外部驗(yàn)證。所以，將這一截?cái)嘀颠M(jìn)行推廣的可能性較小。

6 總結(jié)

綜上所述，目前諸多研究探討了正常尿白蛋白與相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，這些越來(lái)越多的證據(jù)挑戰(zhàn)了UACR＜30 mg/g表示正常尿白蛋白的概念，提示在臨床工作中即使患者的尿白蛋白水平在參考范圍內(nèi)，臨床醫(yī)師也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)相關(guān)疾病的篩查。但囿于基礎(chǔ)及臨床研究的局限，UACR閾值設(shè)定多少為最佳，各個(gè)研究也未得出統(tǒng)一結(jié)論。因此，未來(lái)可能需對(duì)這些研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量綜合分析，以找出尿白蛋白預(yù)測(cè)相關(guān)疾病的截?cái)嘀挡⒅匦率占瘮?shù)據(jù)對(duì)此截?cái)嘀颠M(jìn)行外部驗(yàn)證，為今后正常尿白蛋白閾值的重新界定提供依據(jù)。本文僅對(duì)3種常見(jiàn)的慢性病進(jìn)行了綜述，正常尿白蛋白水平與其他疾?。ㄈ缏阅I病、全因死亡率、妊娠期先兆子癇等）的關(guān)系未列入本綜述，未來(lái)可進(jìn)一步補(bǔ)充討論。

作者貢獻(xiàn)：孫珍珍負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)、資料的收集，進(jìn)行論文撰寫(xiě)；劉歡歡、陳開(kāi)寧負(fù)責(zé)論文的修訂，文章質(zhì)量的控制及審校；樓青青負(fù)責(zé)文章的可行性分析，最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。