張偉，常遠(yuǎn)，馮軍軍，韓芳

不寧腿綜合征（RLS）是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)-感覺障礙性疾病［1］，在普通人群中RLS發(fā)病率為5%～15%，35歲以上女性發(fā)病率是男性的2倍［2］。研究表明，大于18歲人群中RLS患病率為7.2%［3］。流行病學(xué)研究顯示，RLS與神經(jīng)-精神疾病、心腦血管疾病、腎臟疾病、營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病及妊娠等相關(guān)［4］。RLS患者易合并焦慮、抑郁及睡眠障礙［5］。國(guó)外的一項(xiàng)研究提示，肝硬化患者RLS發(fā)生率為38.4%，其中54.5%為重度RLS［6］。RLS已經(jīng)成為嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的疾病，已經(jīng)引起臨床醫(yī)生的重視。

目前RLS的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。2014年美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)（American Academy of Sleep Medicine，AASM）發(fā)布的睡眠障礙國(guó)際分類第3版［7］（International classification of sleep disorders，3rd ed，ICSD-3） 提 出了RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有想活動(dòng)腿的強(qiáng)烈欲望，常伴腿部不適或由腿部不適導(dǎo)致，這些癥狀必須符合：①休息和不活動(dòng)如躺下或坐著時(shí)出現(xiàn)或加重，②可在活動(dòng)如走路或伸展腿部后部分或完全緩解，③癥狀可僅出現(xiàn)在傍晚或夜間，或即使在日間出現(xiàn)，但與日間相比夜間癥狀更明顯。（2）以上這些特征要除外由藥物或行為習(xí)慣所致，如腿部痙攣、不適的姿勢(shì)、肌痛、靜脈曲張、腿部水腫、關(guān)節(jié)炎等。（3）以上癥狀引起擔(dān)心、情緒低落、睡眠障礙，以及身心、社交、職業(yè)、受教育、行為或其他重要領(lǐng)域的功能障礙。目前RLS的確診主要依靠臨床表現(xiàn)［8-9］，隨年齡增長(zhǎng)RLS相關(guān)癥狀發(fā)生率增加［10］。盡管多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG）能夠?yàn)樵\斷RLS提供客觀證據(jù)，但PSG不是RLS的常規(guī)檢查。制動(dòng)試驗(yàn)（SIT）是用于評(píng)估清醒期周期性肢體運(yùn)動(dòng)（periodic limb movements while awake index，PLMW）和相關(guān)感覺癥狀的試驗(yàn)，于1988年首次用于驗(yàn)證左旋多巴對(duì)RLS患者的治療效果，有醫(yī)務(wù)工作者從中受到啟發(fā)，將該試驗(yàn)用來(lái)評(píng)估RLS患者睡前雙下肢不適程度，為進(jìn)一步提高試驗(yàn)的有效性，提高其診斷RLS的靈敏度，試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間從30 min延長(zhǎng)至60 min。即在睡前1 h，受試者在清醒狀態(tài)下舒適地坐在床上，雙下肢伸展且保持45°外展，與身體呈135°角，佩戴無(wú)呼吸相關(guān)導(dǎo)聯(lián)的PSG，如監(jiān)測(cè)期間清醒時(shí)周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)（PLMWI）≥40次/h，則支持RLS的診斷［11］。SIT是一種新工具，在研究中，其被用來(lái)評(píng)估RLS的晝夜節(jié)律成分、相關(guān)癥狀的治療效果以及疾病的嚴(yán)重程度。一個(gè)小樣本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SIT期間PLMWI≥40次/h對(duì)于診斷RLS的特異度和靈敏度均達(dá)到（81%±19%）［12］。此后關(guān)于SIT又有數(shù)量不多的臨床研究，但其樣本量均不如本研究大，本研究評(píng)價(jià)清醒安靜狀態(tài)下RLS患者行SIT期間的肢體運(yùn)動(dòng)情況，不適感覺或活動(dòng)傾向，進(jìn)一步明確SIT對(duì)輔助診斷RLS的臨床指導(dǎo)意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月至2021年6月就診于北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院睡眠中心，以日間靜息和/或睡前雙下肢不適為主訴的患者共220例，健康志愿者150例。RLS患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足AASM關(guān)于RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡20～78歲，性別不限；（3）既往無(wú)PSG及RLS治療經(jīng)歷；（4）未服用治療RLS的藥物及鎮(zhèn)靜催眠藥物、抗焦慮抗抑郁藥物。

健康志愿者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)睡眠運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、失眠及其他睡眠疾?。唬?）年齡23～70歲，性別不限；（3）無(wú)高血壓、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、焦慮抑郁、腫瘤等慢性疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近半年服用抗抑郁藥物者；（2）有嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭，病情未得到有效控制或有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（3）腿部痙攣、不適的姿勢(shì)、肌痛、靜脈曲張、腿部水腫、關(guān)節(jié)炎等導(dǎo)致的下肢不適者；（4）近3個(gè)月倒班工作、作息不規(guī)律者；（5）妊娠期女性。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集受試者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、合并癥；填寫自填型劍橋.霍普金斯不寧腿量表（Cambridge-Hopkins Questionnaire for Restless Legs Syndrome，CH-RLSq），CH-RLSq的翻譯是由一名專業(yè)的英語(yǔ)翻譯者和專長(zhǎng)于RLS診療的臨床睡眠醫(yī)學(xué)醫(yī)師共同完成，其評(píng)分系統(tǒng)詳見文獻(xiàn)［13］。

1.2.2 方法 整個(gè)監(jiān)測(cè)過(guò)程包括3個(gè)階段：（1）治療前使用康迪（Commedics）或飛利浦（PHLIPS A6） PSG系統(tǒng)于受試者清醒狀態(tài)下行SIT，向受試者解釋行SIT時(shí)雙下肢（或相應(yīng)部位）不適評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，0分：無(wú)不適，10分：難以忍受的最大程度不適，0～10分：不適感逐漸遞增，不適程度越重評(píng)分越高，SIT期間每隔10 min在0～10分中選擇當(dāng)時(shí)雙下肢（或相應(yīng)部位）的感覺，將最恰當(dāng)?shù)姆种涤涗浻诒砀裰?。?）連接標(biāo)準(zhǔn)PSG相關(guān)電極或傳感器，囑受試者選擇舒適體位，坐于床上，雙下肢放松外展45°，保持睜眼、清醒、不動(dòng)；調(diào)整PSG視頻聚焦于患者雙下肢（或相應(yīng)部位），記錄PSG數(shù)據(jù)；自20：00開始，持續(xù)60 min，每隔10 min詢問(wèn)受試者雙下肢（或相應(yīng)部位）的感覺，在0～10分中選擇最恰當(dāng)?shù)姆种涤涗?；觀察PSG及視頻，標(biāo)記下肢運(yùn)動(dòng)事件；試驗(yàn)結(jié)束，調(diào)回視頻，佩戴其他傳感器。（3）SIT結(jié)束后行夜間標(biāo)準(zhǔn)PSG以明確夜間睡眠狀態(tài)下患者腿動(dòng)情況。

1.2.3 觀察指標(biāo) 收集健康志愿者和RLS患者SIT期間的實(shí)際肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)（limb movement index，LMI）、PLMWI及睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)（periodic limb movement in sleep index，PLMSI），RLS患 者 SIT前30 min內(nèi)LMI、SIT后30 min內(nèi)LMI、RLS患者SIT結(jié)束后行夜間標(biāo)準(zhǔn)PSG，記錄睡眠潛伏期（SL）、總記錄時(shí)間（TRT）、總睡眠時(shí)間（TST）、非快速眼球運(yùn)動(dòng)1期時(shí)間（N1）、非快速眼球運(yùn)動(dòng)2期時(shí)間（N2）、非快速眼球運(yùn)動(dòng)3期時(shí)間（N3）、快速眼球運(yùn)動(dòng)期時(shí)間（R）、睡眠效率（TST占TRT百分比）、自發(fā)覺醒指數(shù)、與肢體運(yùn)動(dòng)相關(guān)的覺醒指數(shù)。

1.2.4 判讀標(biāo)準(zhǔn) PSG數(shù)據(jù)均進(jìn)行人工判讀，標(biāo)準(zhǔn)采用《美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊(cè)規(guī)則、術(shù)語(yǔ)和技術(shù)規(guī)范》2.3版［14］，有意義的腿動(dòng)定義如下：（1）腿動(dòng)持續(xù)時(shí)間為0.5～10 s，（2）腿動(dòng)肌電波幅較靜息狀態(tài)增加至8 μV并至少持續(xù)0.5 s，（3）腿動(dòng)起始點(diǎn)定義為肌電波幅較靜息狀態(tài)增加8 μV，（4）腿動(dòng)結(jié)束點(diǎn)

1.2.5 SIT陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn) 需同時(shí)滿足SIT期間PLMWI≥40次/h、SIT結(jié)束后雙下肢不適癥狀自評(píng)得分較前1次或前幾次中某1次的評(píng)分超過(guò)3分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 220例RLS患者均填寫CH-RLSq，其中148例患者有較典型臨床癥狀，另外72例患者臨床癥狀不典型且癥狀發(fā)作頻率較低。納入的220例患者中，9例因?yàn)榘Y狀嚴(yán)重，靜坐不動(dòng)時(shí)難以忍受不適癥狀而未能堅(jiān)持完成SIT，成功率為95.9%（211/220）。150例健康志愿者均堅(jiān)持完成SIT，成功率為100.0%。RLS患者與健康志愿者年齡、性別、身高、體質(zhì)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；RLS患者合并癥比例高于健康志愿者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 RLS患者與健康志愿者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between restless leg syndrome patients and healthy controls

2.2 211例RLS患 者PSG結(jié)果 SL時(shí)間（84.6±12.7）min，TST（300.6±54.3）min，N1占 比（15.6±9.7）%，N2占比（56.8±5.1）%，N3（9.3±3.7）%，R占比（18.6±4.6）%，睡眠效率（67.8±12.5）%，自發(fā)覺醒指數(shù)（20.6±7.6）次/h，與肢體運(yùn)動(dòng)相關(guān)的覺醒定義為肌電波幅與靜息狀態(tài)比較不超2 μV且持續(xù)至少0.5 s的起始處。周期性腿動(dòng)（periodic leg movement，PLM）序列定義：（1）腿動(dòng)至少連續(xù)出現(xiàn)4次定義為1組PLM序列；（2）腿動(dòng)之間的周期長(zhǎng)度（連續(xù)LM事件起始點(diǎn)之間時(shí)長(zhǎng)）包括PLM序列在內(nèi)為5～90 s；（3）左、右腿的腿動(dòng)起始點(diǎn)間相隔＜5 s，計(jì)算為單次腿動(dòng)事件，測(cè)量這組中的腿動(dòng)事件與下一個(gè)腿動(dòng)事件之間的周期長(zhǎng)度，應(yīng)該從第一個(gè)腿動(dòng)事件起點(diǎn)到下一個(gè)腿動(dòng)事件的起點(diǎn)；如果1次覺醒和一組PLM序列中的1次腿動(dòng)事件同時(shí)、重疊或者一個(gè)事件的結(jié)束與另一個(gè)事件的開始之間＜0.5 s，不管哪一事件在先，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為彼此相關(guān)；（4）發(fā)生在呼吸暫停、低通氣、呼吸努力相關(guān)覺醒前后0.5 s之內(nèi)的腿動(dòng)，均不被判讀；（5）系列腿動(dòng)事件期間，存在＜90 s的清醒期，此時(shí)將清醒之前和清醒之后發(fā)生的腿動(dòng)作為某次PLM序列的一部分判讀。指數(shù)（15.4±9.8）%。

2.3 LMI、PLMWI、PLMSI比較 SIT期間RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 SIT期間RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比較（±s，次 /h）Table 2 Comparison of the number of actual limb movements and periodic limb movements as well as periodic limb movements in sleep between restless leg syndrome patients and healthy volunteers during the suggested immobilization test

表2 SIT期間RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比較（±s，次 /h）Table 2 Comparison of the number of actual limb movements and periodic limb movements as well as periodic limb movements in sleep between restless leg syndrome patients and healthy volunteers during the suggested immobilization test

注：SIT=制動(dòng)試驗(yàn)，LMI=實(shí)際肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)，PLMWI=清醒期周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)，PLMSI=睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)；—表示無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

對(duì)象 例數(shù) LMI（SIT期間） PLMWI（SIT期間） PLMSI（SIT期間） SIT前30 min內(nèi)LMI SIT后30 min內(nèi)LMI RLS 患者 211 64.8±8.3 48.7±7.1 22.3±5.4 26.7±5.4 76.2±2.9健康志愿者 150 12.6±2.3 3.2±1.9 2.9±1.7 — —t值 -1.895 -0.763 -2.207 — —P值 0.03 0.03 0.04 — —

2.4 SIT陽(yáng)性率 211例RLS患者SIT陽(yáng)性168例（79.6%），150例健康志愿者SIT陽(yáng)性15例（10.0%）。

3 討論

到目前為止RLS的輔助診斷沒(méi)有可靠的客觀指標(biāo)。為了尋找RLS的生物學(xué)標(biāo)志物，國(guó)內(nèi)外很多醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行了諸多努力與嘗試，雖然一些原發(fā)性或繼發(fā)性RLS患者的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、誘發(fā)電位、神經(jīng)傳導(dǎo)研究以及肌肉活檢結(jié)果均異常，但這些方法診斷RLS的靈敏度、特異度均不高。王寶艷等［15］研究發(fā)現(xiàn)MEIS1 rs2300478、BTBD9 rs9296249、BTBD9 rs9357271、MAP2K5 rs12593813、MAP2K5 rs11635424、PTPRD rs1975197為RLS患病的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)，但RLS的特定基因尚未完全明確。目前PLMSI≥5次/h通常支持RLS的診斷，然而，由于睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)（PLMS）與其他睡眠疾病如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、發(fā)作性睡病、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙等有關(guān)，因此該方法的特異度受到質(zhì)疑。隨著年齡增長(zhǎng)，大量無(wú)癥狀受試者也表現(xiàn)出PLMS，還有部分RLS患者即使行PSG也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PLMS。因此PLMS用于RLS診斷的特異度、靈敏度均不理想。1998年，作為評(píng)估RLS的一種有前景的方法SIT首次被引入臨床［12］。當(dāng)時(shí)的操作方法：在睡前1 h，受試者在清醒狀態(tài)下舒適地坐在床上，雙下肢伸展且保持45°外展，與身體呈135°角，佩戴無(wú)呼吸相關(guān)導(dǎo)聯(lián)的PSG，記錄患者肢體運(yùn)動(dòng)情況，開始時(shí)SIT為30 min，后為進(jìn)一步評(píng)估肢體活動(dòng)情況，將SIT延長(zhǎng)至60 min。稍做改進(jìn)后，SIT現(xiàn)在被世界各地的幾個(gè)睡眠實(shí)驗(yàn)室用作RLS的臨床和研究測(cè)試方法［16］。國(guó)外有學(xué)者在臨床試驗(yàn)中使用強(qiáng)制固定試驗(yàn)［17］（Forced Immobilization Test，F(xiàn)IT）評(píng)估RLS患者在睡前清醒狀態(tài)下1 h內(nèi)的肢體運(yùn)動(dòng)次數(shù)，在FIT中，患者坐在床上雙腿保持伸展位固定在特制固定架上，固定架會(huì)限制腿、腳踝和腳的移動(dòng)。有臨床研究在RLS患者和健康志愿者中分別使用SIT和FIT觀察患者制動(dòng)期間的肢體活動(dòng)情況，發(fā)現(xiàn)SIT過(guò)程中的肢體活動(dòng)次數(shù)較FIT過(guò)程中肢體活動(dòng)次數(shù)更多，結(jié)果更客觀［12］，故本研究未采納FIT。2021年一項(xiàng)研究顯示：在多發(fā)性硬化合并RLS患者中，SIT是一種良好的評(píng)估自我報(bào)告不寧腿癥狀嚴(yán)重程度的測(cè)試方法，并且建議在未來(lái)的研究和臨床實(shí)踐中，應(yīng)將SIT視為多發(fā)性硬化合并RLS患者主觀評(píng)價(jià)RLS嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量方法［18］。本研究結(jié)果表明，RLS患者在SIT期間有更多的肢體運(yùn)動(dòng)，SIT期間RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，本研究顯示SIT后30 min LMI（76.2±2.9）次/h，前30 min LMI（26.7±5.4）次/h，這表明肢體運(yùn)動(dòng)次數(shù)隨著SIT時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，與之前的國(guó)外研究結(jié)論相同［19］。本研究還發(fā)現(xiàn)少部分RLS患者SIT期間LMI、PLMWI雖然明顯升高，但PLMSI并不高，所以當(dāng)患者報(bào)告典型RLS臨床病史且PLMSI≤5次/h時(shí)，不應(yīng)排除RLS的診斷，應(yīng)進(jìn)一步行SIT，評(píng)估SIT期間的LMI及SIT期間腿部不適癥狀的評(píng)分，以進(jìn)一步提高RLS的確診率。有研究根據(jù)患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度對(duì)患者進(jìn)行分層，結(jié)果表明SIT-PLMWI指數(shù)與疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［20］。在中度或輕度RLS患者中，RLS癥狀通常每周只有幾天出現(xiàn)，但在持續(xù)一段時(shí)間內(nèi)并非每天都出現(xiàn)，因此，對(duì)該類患者，有癥狀的時(shí)間內(nèi)SIT過(guò)程中可能會(huì)比無(wú)癥狀時(shí)SIT過(guò)程中表現(xiàn)出更高的SITPLMWI指數(shù)。

本研究還發(fā)現(xiàn)有15例健康志愿者SIT陽(yáng)性，SIT期間LMI及PLMWI均有所升高，與健康志愿者交流后，其平時(shí)睡前從未出現(xiàn)雙下肢不適，分析原因?yàn)椴贿m應(yīng)SIT規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)姿勢(shì)，該姿勢(shì)引起了其較明顯的不適，為刻意保持該姿勢(shì)而不得不活動(dòng)雙下肢，因此可以判定結(jié)果為假陽(yáng)性。因此可以推斷SIT也將有助于客觀評(píng)估各種藥物治療對(duì)RLS患者的日間和夜間臨床癥狀的改善。

本研究通過(guò)對(duì)比RLS患者與健康志愿者SIT期間實(shí)際LMI、PLMWI、PLMSI，發(fā)現(xiàn)其均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SIT對(duì)于進(jìn)一步明確診斷RLS具有一定的臨床指導(dǎo)意義，不需要整夜PSG記錄，可以1 d多次評(píng)估RLS患者雙下肢活動(dòng)的晝夜節(jié)律波動(dòng)。因此，SIT可以作為RLS的有效輔助診斷工具。本研究局限性：（1）未對(duì)所有患者進(jìn)行治療后SIT，（2）未納入兒童RLS患者，（3）一段時(shí)間內(nèi)部分恰無(wú)癥狀發(fā)作的RLS患者未進(jìn)一步待其癥狀發(fā)作時(shí)再次行SIT，無(wú)法對(duì)該部分患者出現(xiàn)癥狀前和出現(xiàn)癥狀后SIT期間LMI、PLMWI、PLMSI數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比研究。因此需要納入以上三種患者以進(jìn)一步驗(yàn)證SIT對(duì)診斷RLS的臨床意義。

作者貢獻(xiàn)：張偉負(fù)責(zé)臨床資料和數(shù)據(jù)的收集以及論文的撰寫；常遠(yuǎn)負(fù)責(zé)論文的設(shè)計(jì)；韓芳對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。