耿同會，李涵，靳晶晶，程美娟，張勝雷，白亞玲，徐金升

2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）估計癌癥已成為人類第二大死因，僅次于心血管疾?。?］。癌癥是危害中國居民健康的疾病之一，其每年發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別占全球的23.7%和30.0%，給社會帶來沉重負(fù)擔(dān)［2］。腫瘤治療導(dǎo)致的腎損害也日益受到重視，腫瘤可以通過直接侵犯腎臟引起副腫瘤性腎小球腎炎等腎臟損傷；此外，腫瘤治療延長患者生存期的同時也增加了急性腎損傷（AKI）和慢性腎損傷的發(fā)生概率，且逐漸成為研究熱點［3-4］?；加心[瘤的腎臟病患者臨床表現(xiàn)多樣：在腫瘤學(xué)層面，包含血液系統(tǒng)腫瘤、實體瘤，治療涉及化療、放療、手術(shù)治療到免疫檢查點抑制劑、分子靶向藥物治療等；在腎臟病層面幾乎包含了各種類型的腎臟病理表現(xiàn)［5］。目前，國內(nèi)外關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)腎損害的腎臟病理研究相對較少，且多為個案報道，并未突出抗腫瘤藥物對腎損害的影響。本研究目的在于觀察本中心抗腫瘤藥物相關(guān)腎損害的臨床特征及腎臟病理類型分布情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年10月至2021年8月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腎內(nèi)科住院并行腎穿刺活檢的≥18歲患者，腎損害出現(xiàn)時間位于發(fā)現(xiàn)腫瘤后或者與腫瘤同一時間出現(xiàn)，腎損害與惡性腫瘤或者腫瘤相關(guān)治療存在直接或間接關(guān)系。排除移植腎活檢、腎臟病理檢查為糖尿病腎病、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等其他非腫瘤性腎病的患者。本研究共納入112例患者，平均年齡為（59.1±10.3）歲，其中男75例、女37例。既往應(yīng)用化療、分子靶向藥物或免疫檢查點抑制劑等全身治療的患者納入抗腫瘤藥物組（65例），其余患者納入未用抗腫瘤藥物組（47例）。本研究已通過河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：No.2020ky189）。

1.2 臨床資料 收集患者的一般資料、實驗室檢查和病理資料。

（1）一般資料包括：年齡、性別、腎穿刺活檢時間、其他合并癥、確診惡性腫瘤時間、腫瘤部位、腫瘤病理診斷、腫瘤相關(guān)并發(fā)癥、臨床用藥情況、吸煙情況（一生中連續(xù)或累積吸煙6個月及以上者）、是否發(fā)生AKI。

（2）實驗室檢查包括：血紅蛋白、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、D-二聚體、尿常規(guī)、尿蛋白定量。

（3）病理資料包括：所有患者行B超引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，取腎組織常規(guī)行光鏡、免疫熒光檢查。腎臟病理表現(xiàn)為多種形式病變時，在每種類型的腎臟病理改變中分別統(tǒng)計。

1.3 分組情況 為在臨床診治中有效避免腎損傷，基于既往研究結(jié)果［6］，本研究對腫瘤相關(guān)腎損害患者發(fā)生AKI的危險因素進行分析，包括吸煙情況、性別、年齡、腫瘤部位、治療措施。根據(jù)WHO關(guān)于老年的定義分為＜65歲患者及≥65歲患者；腫瘤部位分為實體瘤與血液系統(tǒng)腫瘤；治療措施分為未用抗腫瘤藥物，既往應(yīng)用過化療藥物、分子靶向藥物或免疫檢查點抑制劑，本研究納入的既往應(yīng)用免疫檢查點抑制劑的患者均為免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的患者。

1.4 隨訪 對于部分納入隨訪系統(tǒng)的患者進行腎功能預(yù)后隨訪，腎功能預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）恢復(fù)：患者血肌酐恢復(fù)至參考范圍；（2）部分恢復(fù)：血肌酐有所恢復(fù)，但未達到參考范圍；（3）未恢復(fù)：血肌酐未恢復(fù)至參考范圍或更加嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（QR）表示，組間比較采用Man-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；腫瘤相關(guān)腎損害患者發(fā)生AKI的危險因素采用二元Logistics回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤疾病譜 實體瘤患者94例，其中消化系統(tǒng)腫瘤30例、呼吸系統(tǒng)腫瘤25例、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤19例、乳腺腫瘤11例、甲狀腺腫瘤4例、混合惡性腫瘤4例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤1例；血液系統(tǒng)腫瘤18例，其中多發(fā)性骨髓瘤14例、淋巴瘤4例。

2.2 抗腫瘤藥物相關(guān)腎損害患者的臨床特征 抗腫瘤藥物組中59例實體瘤患者發(fā)生AKI 30例（50.8%），6例血液系統(tǒng)腫瘤患者發(fā)生AKI 4例（4/6）。未用抗腫瘤藥物組中35例實體瘤患者發(fā)生AKI 11例（31.4%），12例血液系統(tǒng)腫瘤患者發(fā)生AKI 6例（50.0%）。抗腫瘤藥物組治療前血肌酐為80.8（60.1）μmol/L，治療后血肌酐為128.7（161.1）μmol/L；抗腫瘤藥物組治療前后血肌酐比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-64.505，P＜0.001）。

抗腫瘤藥物組性別、吸煙比例、血清白蛋白、尿蛋白陽性率與未用抗腫瘤藥物組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組年齡、血紅蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、D-二聚體、糖尿病比例、高血壓比例、總膽固醇、三酰甘油、尿蛋白定量、AKI發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between cancer patients with kidney injury with and without anticancer drug treatment

2.3 抗腫瘤藥物相關(guān)腎損害患者的腎臟病理類型分析 抗腫瘤藥物組最主要的病理表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損傷34例（52.3%），其次為膜性腎病12例（18.5%）、IgA腎病11例（16.9%）、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥6例（9.2%）、缺血性腎損傷6例（9.2%）、管型腎病5例（7.7%）、腎淀粉樣變性3例（4.6%）、系膜增生性腎小球病3例（4.6%）、血栓性微血管病1例、足細(xì)胞病1例、腎小球微小病變1例。

未用抗腫瘤藥物組最主要的病理表現(xiàn)為膜性腎病18例（38.3%）、腎小管間質(zhì)損傷18例（38.3%），其次為IgA腎病7例（14.9%）、管型腎病4例（8.5%）、缺血性腎損傷3例（6.4%）、腎淀粉樣變性2例、系膜增生性腎小球病2例、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥2例、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)小血管炎腎損害1例。具體病理特點見表2。

表2 抗腫瘤藥物相關(guān)腎損害患者的病理特點Table 2 Pathological characteristics of patients with anticancer drugrelated renal damage

抗腫瘤藥物組中化療43例，應(yīng)用的藥物包括：順鉑、奧沙利鉑、多西他塞、培美曲塞、紫杉醇、卡培他濱、長春新堿、沙利度胺、多柔比星、環(huán)磷酰胺等；腎臟病理表現(xiàn)中腎小管間質(zhì)損傷21例，其次為膜性腎病10例，IgA腎病5例、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥5例、缺血性腎損傷3例等。應(yīng)用分子靶向藥物14例，其中應(yīng)用貝伐珠單抗5例、?？颂婺?例、阿帕替尼2例，阿法替尼、吉非替尼/克唑替尼、奧希替尼/克唑替尼、曲妥珠單抗/吡咯替尼各1例；病理表現(xiàn)中腎小管間質(zhì)損傷9例，IgA腎病3例、缺血性腎損傷3例、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥1例。應(yīng)用免疫治療8例，應(yīng)用的藥物包括信迪利單抗3例，納武利尤單抗、卡瑞麗珠單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗各1例，均為聯(lián)合應(yīng)用其他藥物患者；腎臟病理表現(xiàn)中腎小管間質(zhì)損傷5例，IgA腎病3例、膜性腎病1例、系膜增生性腎小球病1例。3種治療方式患者最主要的病理表現(xiàn)均為腎小管間質(zhì)損傷，其余病理表現(xiàn)各異，詳見表3。

表3 應(yīng)用不同抗腫瘤藥物患者的腎臟病理表現(xiàn)Table 3 Renal pathological manifestations of cancer patients with different anticancer drugs

2.4 兩組實體瘤腎臟病理表現(xiàn)比較 抗腫瘤藥物組實體瘤腎臟病理表現(xiàn)為膜性腎病比例低于未用抗腫瘤藥物組、腎小管間質(zhì)損傷比例高于未用抗腫瘤藥物組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組實體瘤患者腎臟病理表現(xiàn)比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of renal pathological manifestations between solid cancer patients with kidney injury with and without anticancer drug treatment

2.5 抗腫瘤藥物相關(guān)腎損害患者發(fā)生AKI的二元Logistics回歸分析 以是否發(fā)生AKI（賦值：未發(fā)生AKI=0，發(fā)生AKI=1）為因變量，以吸煙（賦值：是=1，否=0）、性別（賦值：女性=0，男性=1）、年齡（賦值：≤65歲=0，＞65歲=1）、腫瘤類型（賦值：實體瘤=0，血液系統(tǒng)腫瘤=1）、治療措施（賦值：未用抗腫瘤藥物=0，既往應(yīng)用化療=1，既往應(yīng)用分子靶向藥物=2，既往應(yīng)用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療=3）為自變量進行二元Logistics回歸分析結(jié)果顯示，以實體瘤作參照，血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生AKI的OR值為4.267（P=0.003），以未用抗腫瘤藥物組作參照，既往應(yīng)用過免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的患者發(fā)生AKI的OR值為9.644（P＜0.001），見表5。

表5 抗腫瘤藥物相關(guān)腎損害患者發(fā)生急性腎損傷的二元Logistics回歸分析Table 5 Binary Logistic analysis of factors associated with anticancer drug-induced acute renal injury

2.6 關(guān)于腎功能預(yù)后的分析 未用抗腫瘤藥物組共有19例納入慢性病管理系統(tǒng)，其中腎穿刺后共有17例患者進行了抗腫瘤治療，包括手術(shù)治療11例，化療4例，手術(shù)聯(lián)合化療1例，放療1例。行抗腫瘤治療的17例患者中完全恢復(fù)9例，部分恢復(fù)3例，未恢復(fù)5例，完全或部分恢復(fù)的患者占比70.6%。未治療的2例患者表現(xiàn)為完全恢復(fù)或部分恢復(fù)。

抗腫瘤藥物組共有27例納入本科慢性病管理系統(tǒng)，其中化療17例，分子靶向治療5例，免疫治療5例。未停藥的患者5例，其中完全恢復(fù)1例，部分恢復(fù)2例，未恢復(fù)2例。停藥的患者22例，其中完全恢復(fù)9例，部分恢復(fù)7例，未恢復(fù)6例。未停藥的患者完全或部分恢復(fù)的比例為60%，停藥的患者完全或部分恢復(fù)的比例為72.7%。

3 討論

腎臟疾病是抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)，惡性腫瘤本身可能會導(dǎo)致各種腎臟問題，包括AKI、腫瘤溶解綜合征、水電解質(zhì)紊亂以及慢性腎臟病等［7］。許多新出現(xiàn)的抗癌藥物會直接或間接影響腎臟，影響藥物的治療效果，帶來不良預(yù)后［8］。在慢性腎臟疾病中，腎功能主要與腎間質(zhì)纖維化的程度相關(guān)。使用肌酐水平來評估腎功能可能受到多種因素的影響［5］。腎活檢對于了解抗腫瘤藥物相關(guān)腎損害有重要意義。本研究選取了本院8年來腫瘤及抗腫瘤藥物相關(guān)腎損害并行腎穿刺活檢的患者，分析其腎損害的臨床及腎臟病理特點。

本研究納入的實體瘤患者多于血液系統(tǒng)腫瘤，考慮到成人實體惡性腫瘤的發(fā)病率較高，就診于腎臟內(nèi)科的可能性更高［1］。臨床特點方面，新的抗癌治療策略如靶向治療和免疫檢查點抑制劑的使用與腎毒性有關(guān)［9］，抗腫瘤藥物組血肌酐水平較應(yīng)用藥物前顯著升高，提示抗腫瘤藥物對于腎功能存在一定的影響，治療中對腎功能的密切監(jiān)測有助于改善療效及患者長期預(yù)后。未用抗腫瘤藥物組患者的病理表現(xiàn)多為膜性腎病，常伴隨大量尿蛋白與嚴(yán)重的低蛋白血癥［10］，本研究結(jié)果顯示該組患者尿蛋白陽性率較高，血清白蛋白較低。而抗腫瘤藥物組發(fā)生AKI的患者較多，尿蛋白陽性的比例較低。未用抗腫瘤藥物組患者吸煙比例較高，該組患者腎臟病理表現(xiàn)多為膜性腎病，有研究表明，腫瘤相關(guān)膜性腎病患者年齡通常＞65歲，吸煙＞20包/年，吸煙比例較高，本研究結(jié)果與之一致［11］。不同的臨床特點對于抗腫瘤藥物相關(guān)腎損害有一定的鑒別作用。

病理特點方面：抗腫瘤藥物組腎臟病理特點以腎小管間質(zhì)損傷為主。鉑類等傳統(tǒng)化療藥物有腎小管間質(zhì)損傷等不良反應(yīng)［12］。既往針對免疫檢查點抑制劑相關(guān)腎損害的腎臟病理分析中，大多數(shù)患者表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損傷［13-14］，本研究結(jié)果與之一致。免疫檢查點抑制劑也有引起膜性腎病、腎小球微小病變，IgA腎病的病例報道［15-16］。分子靶向藥物會導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷、血栓性微血管病、各種腎小球疾病等?？鼓[瘤藥物帶來的腎臟病理改變存在差異，且常伴隨AKI。本研究中，未用抗腫瘤藥物組患者以膜性腎病多見，這是與腫瘤同時發(fā)生的最常見的腎小球疾病，20%的病例可能由隱匿性惡性腫瘤引起，本研究結(jié)果與之一致［17］；其次為腎小管間質(zhì)損傷與IgA腎病。腫瘤本身也存在導(dǎo)致急性腎小管間質(zhì)損傷的原因，包括自身免疫性疾病和各種感染源等［18］。血液系統(tǒng)惡性腫瘤可以滲透到各種器官，包括腎臟，進而引起AKI，急性腎小管間質(zhì)性腎炎可能是該病的首發(fā)癥狀［19-20］。在腎細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等患者中均存在關(guān)于IgA腎病的報道，且隨著腫瘤的治療，腎臟損傷有所減輕［21-23］。直腸癌與肺癌有導(dǎo)致抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)小血管炎腎損害的病例，可能與腫瘤細(xì)胞對血管內(nèi)皮產(chǎn)生免疫反應(yīng)，釋放各種細(xì)胞因子并引起內(nèi)皮損傷有關(guān)，免疫檢查點抑制劑等藥物也有IgA腎病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)小血管炎腎損害等不良反應(yīng)，與本研究病理類型分布的結(jié)果與之一致，發(fā)病機制方面有待進一步研究［24-25］。肺癌、乳腺癌和食管癌有關(guān)于局灶性節(jié)段性腎小球硬化的病例報道，而血栓性微血管病通常與胃癌、肺癌和乳腺癌患者有關(guān)［26］。

既往證據(jù)表明免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療有更高的AKI風(fēng)險［27］。而靶向藥物導(dǎo)致的腎臟損傷常表現(xiàn)為尿蛋白、血栓性微血管病等。在一項對67 986例癌癥患者的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，血液系統(tǒng)腫瘤AKI的發(fā)病率顯著高于實體瘤［28］。本研究中的血液系統(tǒng)腫瘤多為多發(fā)性骨髓瘤，管型腎病與腎臟淀粉樣變性為常見病理表現(xiàn)，在臨床方面以AKI的表現(xiàn)常見。另外也有關(guān)于淋巴瘤患者發(fā)生AKI的病例報道，可能通過腫瘤產(chǎn)生自身抗體、分泌異常蛋白介導(dǎo)腎損傷等機制發(fā)生［29-30］。在血液系統(tǒng)腫瘤或者既往應(yīng)用過免疫檢查點抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物的患者中，應(yīng)更加警惕AKI的發(fā)生，治療過程中需要嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。

預(yù)后方面，隨訪患者中，未用抗腫瘤藥物組經(jīng)治療后有70.6%的患者出現(xiàn)了腎功能恢復(fù)，抗腫瘤藥物組72.7%的患者在停藥后出現(xiàn)了腎功能恢復(fù)?？紤]與腫瘤經(jīng)治療后或者藥物停用后對于腎臟的直接或者間接影響減弱相關(guān)。而未治療或停藥的部分患者腎功能也有不同程度的恢復(fù)，可能因為本研究所納入的患者同時也在進行腎臟病方面的治療，影響腎功能的轉(zhuǎn)歸。關(guān)于預(yù)后需要更大的樣本研究進一步驗證。

本研究存在一定的局限性。雖然本研究所選取的患者腎臟活檢時間在惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用抗腫瘤藥物之后，在臨床判斷上兩者存在直接或者間接聯(lián)系，但是并非所有患者為副腫瘤性腎臟疾病。有些患者可能為腫瘤引起代謝異常、體內(nèi)容量變化等間接原因?qū)е履I臟損害，同時也不除外惡性腫瘤與腎臟疾病并存狀態(tài)，如IgA腎病、ANCA相關(guān)小血管炎腎損害等，尚需免疫組化、更精確的治療及隨訪進一步判斷二者的關(guān)系。

綜上所述，抗腫瘤藥物在臨床治療中對于腎功能存在一定的影響，不同抗腫瘤藥物造成的腎臟損害發(fā)病機制與病理表現(xiàn)不同，針對危險因素，了解臨床及病理特點對指導(dǎo)治療與改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要?？鼓[瘤藥物相關(guān)腎損害患者的臨床及病理存在多種類型，抗腫瘤藥物可能會導(dǎo)致腎功能的損害，應(yīng)用期間應(yīng)警惕腎小管間質(zhì)損傷。

作者貢獻：白亞玲、徐金升提出研究思路，設(shè)計研究方案，研究命題的提出、設(shè)計；耿同會、李涵負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、整理和統(tǒng)計學(xué)分析，圖表的繪制，結(jié)果的可視化呈現(xiàn)，負(fù)責(zé)論文起草、初步撰寫；靳晶晶、程美娟、張勝雷負(fù)責(zé)論文審閱、修改；徐金升負(fù)責(zé)最終版本修訂，對論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。