馬 成，徐曼云，曹金芳，馬英鵬，賈旭斌，茅 彥

1 解放軍第 942醫(yī)院，寧夏銀川 750004；2 寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科醫(yī)院，寧夏銀川 750011

兒童視神經(jīng)炎(pediatric optic neuritis，PON)有別于成年人視神經(jīng)炎，主要類型為脫髓鞘性視神經(jīng)炎[1-3]。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)是一種含量極微的存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘最外層的蛋白成分，通過激活T細(xì)胞應(yīng)答和B細(xì)胞反應(yīng)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)和髓鞘脫失過程而參與視神經(jīng)炎發(fā)生發(fā)展[4]。MOG抗體陽性視神經(jīng)炎(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-positive optic neuritis，MOGON)作為新的視神經(jīng)炎類型寫進(jìn)了《中國(guó)脫髓鞘性視神經(jīng)炎診斷與治療循證指南(2021年)》[5]。PON患兒常就診于眼科，但國(guó)內(nèi)關(guān)于兒童MOGON的臨床研究報(bào)道還比較少，對(duì)其病因?qū)W和疾病進(jìn)展的研究還處在探索過程中[6-9]。本研究回顧分析16歲以下MOG-ON患兒的臨床資料，對(duì)該疾病的臨床特征和預(yù)后進(jìn)行分析，以提高眼科醫(yī)師對(duì)于兒童MOG-ON疾病特征的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

1 資料 回顧性分析2017年1月- 2020年12月在解放軍第942醫(yī)院眼科和寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院寧夏眼科醫(yī)院診斷為MOG-ON患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合《中國(guó)脫髓鞘性視神經(jīng)診斷與治療循證指南(2021年)》脫髓鞘性視神經(jīng)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，①急性視力下降，伴或不伴眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛；②至少合并以下2項(xiàng)異常：相對(duì)性瞳孔傳入阻滯、視野缺損、視覺誘發(fā)電位異常、色覺障礙[5]；2)年齡＜16歲；3)血清MOG抗體陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)缺血性、遺傳性、外傷性、中毒性、壓迫性視神經(jīng)病變，非器質(zhì)性視力下降以及感染相關(guān)性視神經(jīng)炎等；2)水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗體陽性；3)隨訪時(shí)間＜3個(gè)月。

2 方法 1)眼部檢查：包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底照相、視盤及黃斑光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、視覺誘發(fā)電位等。2)眼眶MRI檢查：患兒急性期在無禁忌證時(shí)接受眼眶MRI檢查。3)實(shí)驗(yàn)室檢查：使用基于細(xì)胞的間接免疫熒光法檢測(cè)血清AQP4抗體和MOG抗體，自身抗體檢測(cè)包括抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗心磷脂抗體、HLABA27等。4)記錄患兒的治療及預(yù)后。5)隨訪截止時(shí)間為2021年12月，平均隨訪時(shí)間(34.06±17.60)個(gè)月。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以±s表示，組間比較使用t檢驗(yàn)。分類變量以例數(shù)(百分比)表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 研究對(duì)象一般資料 共納入16歲以下MOG-ON患兒33例，發(fā)病年齡為3 ～ 15(9.9±3.7)歲。其中女性患兒17例(51.5%)，男性患兒16例(48.5%)?；純貉錗OG抗體檢測(cè)均為陽性?；純菏状伟l(fā)病共累及47只眼，伴有眼痛24例(72.7%)，合并其他自身抗體異常7例(21.2%)，雙眼發(fā)病14例(42.4%)，單眼發(fā)病19例(57.6%)；起病時(shí)伴有急性播散性腦脊髓膜炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)3例(9.1%)；末次隨訪時(shí)共累及57只眼，雙眼發(fā)病24例(72.7%)。

2 視盤 + 黃斑區(qū)OCT檢查 初次發(fā)病2周內(nèi)眼底照相可見23只眼(48.9%)伴有視盤水腫；隨訪3個(gè)月后復(fù)查眼底發(fā)現(xiàn)程度不同的視神經(jīng)萎縮或視盤顏色變淡。發(fā)病3個(gè)月后復(fù)查有20例患者(35只眼)進(jìn)行了視盤 + 黃斑區(qū)OCT，視盤周圍神經(jīng)纖維層(peripheral optic disc nerve fiber layer，pRNFL)厚度平均為(70.66±11.11) μm，黃斑區(qū)節(jié)細(xì)胞層 + 內(nèi)叢狀層(macular ganglion cell-inner plexiform layer，mGCIPL)的厚度平均為(60.71±7.14) μm，pRNFL和mGCIPL都顯示出程度不一的視神經(jīng)萎縮變薄。見圖1。

3 MRI檢查 33例患兒均接受了眼眶MRI檢查，可見視神經(jīng)長(zhǎng)T2信號(hào)改變32例(97.0%)，部分患兒伴有視神經(jīng)強(qiáng)化或視神經(jīng)周圍強(qiáng)化，累及視交叉4例(12.1%)。見圖2。

圖 1 雙眼MOG-ON患兒OCT圖像。左圖示急性期右眼pRNFL輕度增厚，左眼pRNFL高度水腫；中圖示發(fā)病3個(gè)月后雙眼pRNFL輕度萎縮；右圖示發(fā)病3個(gè)月后雙眼mGCIPL萎縮變薄Fig.1 OCT images of children with binocular MOG-ON. Left: In acute stage, the peripheral optic disc nerve fiber layer (pRNFL) of the right eye was slightly thickened, and the pRNFL of the left eye was highly edema; Middle: mild atrophy of pRNFL in both eyes at three months after onset; Right: The macular ganglion cell layer + inner plexus layer (mGCIPL) atrophy and thinning in both eyes at three months after onset

圖 2 1例MOG-ON伴有ADEM患兒(女性患兒，6歲)MRI掃描圖像 A：眼眶MRI T2加權(quán)成像，左側(cè)眶內(nèi)段視神經(jīng)、右側(cè)顳葉、腦橋、左側(cè)小腦呈現(xiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)(箭頭)；B：眼眶MRI釓增強(qiáng)T1成像，雙眼視神經(jīng)眶內(nèi)段及視神經(jīng)周圍強(qiáng)化，右側(cè)顳葉、腦橋、左側(cè)小腦可見強(qiáng)化(箭頭)；C：眼眶MRI釓增強(qiáng)T1成像，雙側(cè)視交叉前角出現(xiàn)強(qiáng)化(箭頭)Fig.2 MRI scan image of a child with MOG-ON and ADEM (female, 6 years old) A: On T2 weighted imaging of orbital MRI, the left intraorbital optic nerve, right temporal lobe, pons and left cerebellum showed hypointense T2 signals (arrow); B: MRI gadolinium enhanced T1 imaging of orbital showed enhancement of intraorbital segment and peripheral optic nerve of both eyes, enhancement of right temporal lobe, pons and left cerebellum (arrow); C: MRI gadolinium enhanced T1 imaging of orbital showed enhancement in the anterior corners of bilateral optic chiasma (arrow)

4 治療和預(yù)后 所有患兒急性期采用靜脈輸注甲潑尼龍沖擊治療，劑量20 mg/(kg·d)，連用3 ～ 5 d后改為口服潑尼松片1 mg/(kg·d)，緩慢序貫減量。隨訪過程中，16例(48.5%)患兒使用了免疫抑制劑，包括利妥昔單抗11例(33.3%)，嗎替麥考酚酯5例(15.2%)。首次發(fā)病2周以內(nèi)最差視力：BCVA≤0.1有37只眼(78.7%)，BCVA≥0.5有3只眼(6.4%)。首次治療后恢復(fù)視力：BCVA≤0.1有1只眼(2.1%)，BCVA≥0.5有46只眼(97.9%)。末次隨訪時(shí)視力：BCVA≤0.1有3只眼(5.3%)，BCVA≥0.5有54只眼(94.7%)。隨訪過程中18例(54.5%)患兒出現(xiàn)過視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)，部分患者至上級(jí)醫(yī)院會(huì)診。未發(fā)現(xiàn)不同性別患兒視力預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但男性患兒組復(fù)發(fā)次數(shù)和年平均復(fù)發(fā)次數(shù)均高于女性患兒組(P=0.018、0.011)。見表1。

表 1 不同性別兒童MOG-ON的預(yù)后比較Tab. 1 Comparison of prognosis of MOG-ON in children of different genders

討 論

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于兒童MOG抗體陽性視神經(jīng)炎的臨床研究并不多，我國(guó)還沒有確切的PON流行病學(xué)數(shù)據(jù)，本研究是基于解放軍第942醫(yī)院眼科和寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院寧夏眼科醫(yī)院收集的16歲以下兒童MOG-ON臨床資料進(jìn)行的回顧性研究。本研究結(jié)果顯示，MOG-ON患兒發(fā)病年齡最小為3歲，中位發(fā)病年齡為10歲。Song等[7]發(fā)現(xiàn)MOG-ON患兒首次發(fā)病年齡早于AQP4抗體陽性視神經(jīng)炎(AQP4 antibody positive optic neuritis，AQP4-ON)。本研究發(fā)現(xiàn)MOG-ON患兒性別差異不大，與以往研究結(jié)果類似[10]，明顯低于AQP4-ON兒童中女性患兒接近90%的比例[11]。本研究結(jié)果顯示首次發(fā)病時(shí)72.7%患兒伴有眼痛，接近既往國(guó)內(nèi)外MOG-ON患者伴有眼痛的比例[12-13]。本研究患兒首次雙眼視神經(jīng)炎發(fā)病的比例為42.4%，末次隨訪時(shí)累及雙眼的比例為72.7%，與國(guó)外MOG-ON研究結(jié)論(雙眼受累約84%)相似，顯著高于多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎累及雙眼的比例(約23%)[14]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性期48.9%患眼伴有視盤水腫，稍低于既往的研究結(jié)論[13-14]。隨訪3個(gè)月后檢查視盤及黃斑OCT，可見pRNFL和mGCIPL都有程度不同的薄變或萎縮。查閱文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)AQP4-ON患者pRNFL和mGCIPL變薄程度要重于MOG-ON患者[15]。

本研究眼眶MRI結(jié)果可見97.0%患兒視神經(jīng)出現(xiàn)T2信號(hào)異常改變，部分患兒出現(xiàn)視神經(jīng)強(qiáng)化或視神經(jīng)周圍強(qiáng)化，其中有4例病灶累及視交叉，占比為12.1%。與以往核磁信號(hào)異常的研究結(jié)論相近[14]，MOG-ON累及前視路更多見，而AQP4-ON累及后視路多見。3例患兒起病時(shí)伴有ADEM，占比為9.1%，提示我們?cè)贛OG-ON診療過程中要注意患兒是否同時(shí)有顱腦或脊髓等其他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，及時(shí)完善顱腦MRI或脊髓MRI檢查。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒初次發(fā)病視力最差時(shí)BCVA≤0.1比例為78.7%，首次發(fā)病治療后BCVA≥0.5比例為 97.9%，末次隨訪BCVA≥0.5比例為94.7%，可以看出兒童MOG-ON發(fā)病起始常出現(xiàn)嚴(yán)重的視力下降，通過大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊和口服激素減量治療，大多數(shù)患兒預(yù)后較好，這個(gè)結(jié)論與以往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相近[13,16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)54.5%患兒呈現(xiàn)出復(fù)發(fā)性病程，查閱文獻(xiàn)得知MOG-ON多呈現(xiàn)復(fù)發(fā)性病程的特點(diǎn)[17-18]，這也提醒眼科醫(yī)師要注意口服激素的減量方案和維持時(shí)間，避免進(jìn)展為慢性復(fù)發(fā)性炎性視神經(jīng)病變[19-21]。對(duì)于部分復(fù)發(fā)患兒，可以選擇口服嗎替麥考酚酯、靜滴利妥昔單抗等治療，以減少?gòu)?fù)發(fā)[22]。本研究結(jié)果提示不同性別患兒視力預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但男性患兒的復(fù)發(fā)次數(shù)和年平均復(fù)發(fā)次數(shù)要高于女性患兒(P=0.018和0.011)，因此性別對(duì)于兒童MOG-ON復(fù)發(fā)的影響還有待于擴(kuò)大樣本量和開展多中心的臨床研究去證實(shí)。

綜上所述，16歲以下MOG-ON患兒臨床表現(xiàn)多樣，對(duì)糖皮質(zhì)激素沖擊治療敏感，多數(shù)預(yù)后較好，性別對(duì)于預(yù)后影響不大。血清特異性抗體檢測(cè)的普及對(duì)于規(guī)范視神經(jīng)炎診療具有重要意義。

利益沖突： 所有作者均聲明不存在利益沖突。