許娟，杜粉靜，侯靜濤，閆濤濤，樊研

慢加急性肝衰竭(ACLF)又稱亞急性肝衰竭，是肝病患者常見的綜合征，由于肝功能失代償引起的凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病等癥狀，多見于HBV感染患者，即HBV-ACLF[1-2]。HBV-ACLF病情危急，可出現(xiàn)全身多系統(tǒng)并發(fā)癥，短期死亡風險高[3]，常需進行肝移植，但由于供體較少，等待時間久，患者預后較差[4]。早期進行風險預測，將患者按死亡風險進行分層管理，對死亡高風險患者進行早期特異性干預，有助于輔助臨床決策，降低HBV-ACLF患者死亡率，具有重要的臨床意義。MELD是肝病患者預后評估常用的評分系統(tǒng)，既往其在肝硬化[4]和終末期肝病[5]患者死亡風險的預測中具有較高的準確性。但人體存在多種復雜的內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)通路，單個指標在疾病中的預測價值往往受限。血氨是氨基酸分解產(chǎn)生并進入血液循環(huán)的氨，正常情況下人體含量極微，其升高可誘導肝損傷，與肝性腦病[6-7]的發(fā)生及肝硬化[8]預后關系密切。目前，血氨在ACLF患者預后中的作用研究極少，尤其與MELD聯(lián)合應用尚屬空白。本研究探討MELD評分聯(lián)合血氨在HBV-ACLF患者90 d預后中的預測價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2017年1月至2020年12月西安交通大學第一附屬醫(yī)院診治的328例HBV-ACLF患者。納入標準：①HBV-ACLF的診斷標準符合中華醫(yī)學會2018年版制訂的指南[9]；②成年患者(年齡>18歲)；③按照指南方案接受治療的患者。排除標準：①合并其他類型的病毒感染，藥物性肝損傷等；②存在其他嚴重性疾病，如腦卒中、心肌梗死、腎衰竭、腫瘤等；③近期使用免疫抑制劑治療者；④合并血液系統(tǒng)疾病的患者；⑤預后信息缺失的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者入院時臨床資料，其中生化檢查在入院2 h內(nèi)完成取樣或檢測，包括：①一般資料：年齡、性別、糖尿病、高血壓、CTP評分[10]等；②實驗室指標，包括：血氨、HBV相關、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等；③并發(fā)癥：肝性腦病、腹水、肝腎綜合征、上消化道出血等。

1.2.2 血氨檢測 采用貝克曼公司AU5800全自動生化分析儀，采用比色法檢測血氨，所有檢測均按試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 MELD評分計算 按照參考文獻[11]，MELD評分=3.8×ln[總膽紅素(μmol/L)]×0.059+11.2×ln(國際標準化比值)+9.6×ln[血肌酐(μ mol/L)]×0.0113+6.4×(膽汁或酒精性肝硬化為0，其他病因為1)。

1.3 研究終點及分組

患者出院后進行隨訪，隨訪方式包括電話、微信、門診就診及再入院等方式。根據(jù)患者入院90 d生存情況，328例患者分為存活組226例(67.90%)和死亡組102例(32.10%)。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 影響HBV-ACLF患者死亡的單因素分析

與存活組比較，死亡組年齡、合并肝性腦病的比例以及血氨、總膽紅素、國際標準化比值、MELD評分、CTP評分均升高，白蛋白降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組性別比例、合并高血壓等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 HBV-ACLF患者死亡的危險因素分析

以上述單因素分析有統(tǒng)計學意義差異的指標為自變量，HBV-ACLF患者90 d生存情況為因變量，納入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示肝性腦病、血氨、MELD評分、CTP評分是HBV-ACLF患者90 d死亡的獨立危險因素，見表2。

表1 影響HBV-ACLF患者死亡的單因素分析

表2 HBV-ACLF患者死亡危險因素的多因素Logistic回歸分析結果

2.3 MELD評分、CTP評分及血氨預測HBV-ACLF患者死亡的效能

ROC曲線分析顯示，血氨、MELD評分、CTP評分預測HBV-ACLF患者90 d死亡的AUC分別為0.665、0.760、0.689，MELD評分聯(lián)合血氨預測HBV-ACLF患者90 d死亡的AUC最高，其次為CTP評分聯(lián)合血氨，見圖1、表3。

3 討論

ACLF可見于多種慢性肝病患者中，其中以HBV-ACLF較常見，約占全部ACLF的90%，此類患者肝功能失代償較嚴重，病情進展快，缺乏有效的干預手段，預后差[12]，唯一有效的方法是肝移植，但是肝源緊缺，等待時間較久，難以廣泛應用。既往研究顯示，若缺乏有效的干預手段，HBV-ACLF患者短期死亡風險極高，可達50%，甚至有90%的報道[13]。近年來，隨著我國醫(yī)療水平的不斷提高，抗病毒藥物的應用以及人工肝支持技術的支持，HBV-ACLF患者的死亡風險得到改善。對江西南昌一家醫(yī)院的數(shù)據(jù)進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，HBV-ACLF 患者90 d死亡率為37.88%[14]。王嘉鑫等在270例患者的研究中HBV-ACLF 患者90 d死亡率為43.44%。對西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院進行的調(diào)查顯示，該數(shù)據(jù)分別為54.14%、58.21%。本研究進行的回顧性分析中，328例HBV-ACLF 患者90 d死亡率為32.10%，與張冬青等結果較接近(27.7%)。提示總體而言，HBV-ACLF患者短期死亡風險仍處于高水平。

圖1 MELD評分、CTP評分及血氨預測HBV-ACLF患者死亡的ROC曲線圖

早期預測死亡風險，早期針對性干預對降低HBV-ACLF致死率至關重要。最新版肝衰竭指南推薦，HBV-ACLF患者治療過程應加強預后預測的評估[9]。CTP是臨床常用的肝功能評價系統(tǒng)，主要用于評估肝硬化程度以及此類人群預后評估，但預測的效能并不高[15]，部分研究甚至得出陰性的結論[16]。本研究單因素分析顯示，死亡組CTP評分高于存活組，經(jīng)多因素Logistic校正后CTP是BV-ACLF患者死亡的獨立危險因素，但進一步通過ROC曲線評定其預測效能，AUC僅為0.689，符合既往報道。分析原因如下[17]：(1)對肝性腦病、腹水程度的評定，缺乏客觀指標；(2)評定內(nèi)容不涉及肝外功能，如腎功能、肺功能等。

MELD評分早期主要用于合并門脈高壓的肝硬化患者行頸靜脈分流術預后的預測，隨著應用的廣泛，在多種肝病患者的預后中均發(fā)揮重要的作用[18]。顧靜等[19]對蘇州大學附屬第一醫(yī)院2015-2018年診治的HBV-ACLF患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)入院時MELD評分較高的患者，院內(nèi)死亡風險顯著升高，且經(jīng)多因素分析校正后此種相關性仍存在；關于此類患者的預后評估，MELD評分仍然具有較高的預測效能，AUC達0.87。吳坤亮等[20]比較了CTP評分、MELD評分與HBV-ACLF患者的相關性，發(fā)現(xiàn)兩組在死亡組均升高，但前者預測該類患者死亡的AUC僅為0.638，后者預測的AUC達0.851。隨后進行的大樣本Meta分析進一步驗證了此研究結果。但也有部分研究者認為，單純MELD評分預測HBV-ACLF患者短期死亡風險的價值僅為中等(AUC：0.640)[4]。Yuan等[21]基于164例HBV-ACLF患者的研究中，進一步證實了此觀點，MELD評分預測該類患者死亡的AUC為0.690。提示，單一MELD評分同樣存在局限性。本研究的分析中，多因素Logistic回歸分析亦證實，MELD評分與HBV-ACLF患者死亡獨立相關，ROC曲線分析中，其預測該類患者死亡的AUC高于CTP，符合上述報道的結果，即在終末期肝病患者的生存預測中，雖然MELD評分的價值較CTP高，但前者預測的效能仍屬于中等?？赡茉颍孩僭撛u分中不包括各種急性事件以及并發(fā)癥；②ACLF預后涉及多個方面，單一評分系統(tǒng)并不能囊括所有影響指標。

表3 MELD評分、CTP評分及血氨預測HBV-ACLF患者死亡的效能

血氨是鑒別診斷肝性腦病的主要指標，氨含量升高可促使星形膠質(zhì)細胞合成谷氨酰胺，進而導致細胞變性，發(fā)生腦水腫、顱內(nèi)高壓；另一方面，血氨升高可促進活性氧釋放，增強氧化、氮化損傷，以致線粒體功能障礙，細胞凋亡[6]。除了氨的神經(jīng)毒性外，血氨升高可引起全身多個器官損傷。Albillos等[22]研究顯示，血氨升高與免疫功能異常關系密切。動物試驗顯示，血氨升高可通過多種信號轉到通路引起小鼠肝損傷[23]。在納入的498例肝硬化的患者中，血氨升高與28 d死亡率獨立相關(HR=1.009,P<0.001)[24]。一項納入494例急性肝衰竭患者的研究中，血氨是其90 d死亡的獨立危險因素，且血氨每增加一個單位，死亡風險增加22%[25]。Zhang等[26]在納入的127例ACLF患者的研究中，血氨升高與HBV-ACLF患者28 d死亡風險呈正相關，且多因素校正混雜因素后此種相關性仍存在。本研究結果顯示，血氨升高是HBV-ACLF患者90 d死亡的獨立危險因素，符合上述結果，可能原因[27]：①高氨血癥可引起α-酮戊二酸酯變性，亮氨酸信號傳導受阻，線粒體功能障礙；②血氨升高可通過生長抑制素影響蛋白質(zhì)合成，進而對肝衰竭殘存細胞產(chǎn)生二次打擊。

本研究進一步行ROC曲線分析，可知血氨預測HBV-ACLF患者90 d死亡的AUC為0.665，亦證實單個因子在疾病發(fā)生中的作用受限。本研究首次將MELD評分與血氨聯(lián)合應用，以預測HBV-ACLF患者90 d死亡風險，結果發(fā)現(xiàn)AUC高達0.890，且敏感性和特異性均較高，提示假陰性和假陽性率均較低，有較好的臨床前景。

綜上所述，MELD評分、血氨升高是HBV-ACLF患者90 d死亡的獨立危險因素，二者聯(lián)合應用可準確預測該類患者死亡風險。由于此兩個指標均為臨床常用的指標，檢測方便、快捷，費用低，可連續(xù)檢測，在HBV-ACLF患者預后風險評估中發(fā)揮重要作用，有助于輔助臨床決策。但是否能預測患者遠期預后尚需進一步驗證。