林程麗，劉金玲，林瑞杰

(湛江奧理德眼科醫(yī)院，廣東 湛江 524040)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是因血糖控制不佳，致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮損傷，促使眼底發(fā)生滲出、出血、視網(wǎng)膜剝離等病變，是造成糖尿病患者致盲的重要因素之一[1-2]。血-視網(wǎng)膜屏障破壞是DR損傷的病理學(xué)基礎(chǔ)，是由蛋白激酶-C活化、糖基化終產(chǎn)物堆積、慢性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等共同作用所致[3]。色素上皮衍生因子(PEDF)是主要在脂肪組織和肝臟分泌的可溶性糖蛋白，具有多種生物活性，如抑制新生血管形成、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗增殖、抗炎、抗纖維化等，在保持視網(wǎng)膜正常功能等方面發(fā)揮重要作用[4]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)可抑制糖異生、促進(jìn)肝臟糖原合成、增加胰島素敏感性、保護(hù)視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞等作用，在DR中可能發(fā)揮保護(hù)作用[5]。本研究分析PEDF、FGF19在DR患者中的表達(dá)及其意義，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2020年1月～2021年3月就診于本院的96例2型糖尿病(T2DM)患者，其中49例未合并DR者設(shè)為單純T2DM組，合并DR者47例設(shè)為DR組。單純T2DM組女25例，女24例；年齡40～72歲，平均(55.84±7.13)歲；糖尿病病程2～15年，平均(10.08±1.09)年。DR組女23例，男24例；年齡42～75歲，平均(56.45±7.37)歲；糖尿病病程2～16年，平均(10.15±1.17)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]中T2DM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；DR者經(jīng)眼底熒光血管造影檢查確診；簽署知情同意書(shū)；臨床資料完整；認(rèn)知功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：高滲非酮癥昏迷；自身免疫性疾??；糖尿病酮癥酸中毒；惡性高血壓；惡性腫瘤；肝腎等重要臟器功能異常；糖尿病大血管并發(fā)癥；急慢性感染；血液系統(tǒng)疾病。另選擇同期在本院行健康體檢的40例健康者為對(duì)照組，年齡39～76歲，平均(55.76±6.88)歲；女21例，男19例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。三組一般資料相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法：所有受檢者均禁食12 h，采集5 ml肱靜脈血，離心10 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心半徑為12 cm，獲取上清液，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定PEDF、FGF19；用日立 7600 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.3觀察指標(biāo)：①比較三組PEDF、FGF19水平和各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平差異；②分析PEDF、FGF19水平與DR患者各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性；③繪制受試者工作特征(ROC)曲線，分析PEDF、FGF19診斷DR效能。

2 結(jié)果

2.1三組PEDF、FGF19水平和各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較：DR組PEDF、FINS、CRP水平高于單純T2DM組、對(duì)照組，F(xiàn)GF19水平低于單純T2DM組、對(duì)照組，單純T2DM組PEDF、FINS、CRP、水平高于對(duì)照組，F(xiàn)GF19水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DR組、單純T2DM組FBG高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組PEDF、FGF19水平和各生化指標(biāo)水平比較

2.2PEDF、FGF19水平與DR患者各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性：PEDF與DR患者FBG呈正相關(guān)，F(xiàn)GF19與CRP水平呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 PEDF、FGF19水平與DR患者各生化指標(biāo)的相關(guān)性

2.3PEDF、FGF19診斷DR效能及 PEDF、FGF19診斷DR的最佳診斷界值分別為7.81 mg/L、7.97 mg/L，兩者診斷DR的AUC分別為0.796、0.978。見(jiàn)圖1。

圖1 PEDF、FGF19診斷DR的ROC曲線

3 討論

DR是糖尿病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是由視網(wǎng)膜微血管損傷而引起眼底組織損傷、缺氧所致，早期無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，若不及時(shí)治療可能會(huì)造成視力進(jìn)一步降低，甚至失明[7]。氧化應(yīng)激增強(qiáng)、細(xì)胞因子和蛋白激酶異?；罨⒀仔苑磻?yīng)和多元醇途徑激活等是DR發(fā)生、進(jìn)展的重要原因。

FGF19屬于細(xì)胞因子，具有內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，在脂肪、糖、蛋白質(zhì)代謝中起重要作用，并具有提高能量代謝、調(diào)節(jié)合成膽汁酸、改善血糖、減輕體重等作用[8]。FGF19受體4(FGFR4)與高胰島素血癥聯(lián)系密切，其可將受體與信號(hào)通路阻斷，避免機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗。當(dāng)糖尿病患者體內(nèi)血糖升高，會(huì)有更多的FGF19結(jié)合FGFR4，進(jìn)而造成血清FGF19水平降低。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GF19與DR發(fā)生關(guān)系密切并可能參與了炎性反應(yīng)，診斷DR價(jià)值較高。PEDF屬于多功能內(nèi)源性分泌糖蛋白，在動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)中均具有抑制氧化應(yīng)激、抗血管生成、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎特性，與T2DM等多種代謝性疾病相關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示，PEDF與DR發(fā)生關(guān)系密切且分泌受血糖影響，診斷DR價(jià)值較高。高血糖可促使索氏體聚集，增加細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度，經(jīng)氧化還原反應(yīng)阻塞血管，造成視網(wǎng)膜缺血缺氧，使蛋白激酶-C通道活化，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，而誘發(fā)視網(wǎng)膜病變。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)可增加活性氧，阻礙血-視網(wǎng)膜屏障功能，增加視網(wǎng)膜血管通透性，加速血漿蛋白滲出及膠原凝膠形成，并可對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化起到促進(jìn)作用，而刺激新生血管形成，還可增加內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖能力、黏附分子-1表達(dá)等，促使DR發(fā)生、進(jìn)展[10-11]。PEDF具有拮抗VEGF作用，當(dāng)糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)而誘發(fā)DR時(shí)，會(huì)使血清VEGF水平升高，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多種組織分泌PEDF，增加血清PEDF含量[12]。

綜上所述， PEDF、FGF19與DR發(fā)生關(guān)系密切，監(jiān)測(cè)兩者水平可預(yù)測(cè)患者視力損害，可作為診斷DR的常用指標(biāo)。