李 曼,宗 珊,崔英麗,王東嬌,汪海嬌，岳 瑛

(吉林大學第一醫(yī)院，吉林 長春 130021)

前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)取代系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除，已廣泛應(yīng)用于早期子宮惡性腫瘤，包括子宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌。在臨床實踐中可出現(xiàn)檢測失敗的可能，如體重指數(shù)(BMI)高、注射位置和劑量不合適，手術(shù)過程中破壞淋巴管，解剖變異以及已經(jīng)出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移腫大淋巴結(jié)。本文綜述了目前關(guān)于宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌的多項研究，總結(jié)了影響前哨淋巴結(jié)(SLN)檢出率的相關(guān)因素，分析比較其結(jié)果，探討哪些因素導致檢出率低。從而在臨床上明確SLN檢出的適應(yīng)證人群，選擇合適的檢測技術(shù)和設(shè)備以及更加規(guī)范的操作。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

1 宿主因素

1.1年齡:一項包含844例子宮內(nèi)膜癌前SLN的研究中，將病例分為≥65歲和<65歲組，SLN總檢出率有顯著差異(P≤0.05)[1]。另一項139例宮頸癌的多中心前瞻性研究中顯示在年輕患者中，雙側(cè)SLN檢出率顯著提高(P=0.001)[2]。Tortorella等人的研究[3]顯示，內(nèi)膜癌SLN檢出不成功組的平均年齡較成功組的更高(67歲vs63.5歲)。有學者推測，可能由于老年患者淋巴引流減少， 從而影響了SLN檢出[4]。 也可能是老年患者宮頸萎縮，組織過薄、過少，導致注射失敗的可能性更高。

1.2BMI及肥胖:在宮頸癌SLN的研究中，BMI升高與SLN檢出率低相關(guān)[5]。 Wissing等人的研究[6]也顯示BMI越高，檢測失敗的頻率越高。BMI≥40 kg/m2,子宮內(nèi)膜癌SLN的檢測失敗率為18.5%；BMI在30～34.9 kg/m2之間，檢測失敗率僅3.8%。有學者推測，肥胖患者脂肪組織沉積物的增加，降低了SLN檢出率[4]。特別是，BMI對藍色染料的檢出率的影響較大。有學者指出，藍色染料的可見性取決于注射和檢測之間的時間間隔以及淋巴管周圍的組織厚度[7]。與使用異硫藍(ISB)相比，使用吲哚菁綠(ICG)作為示蹤劑，BMI增加的負面影響減弱[8]。ICG對BMI>30 kg/m2的患者尤其有益[9]。其他研究關(guān)于子宮內(nèi)膜癌SLN研究中均使用ICG作為示蹤劑，BMI與SLN檢出成功與否不相關(guān)[3,10-12]。為了提高SLN的檢出率，可以結(jié)合藍色染料及放射性锝(99mTC)示蹤，也可單獨使用ICG。

1.3并發(fā)癥及手術(shù)史:Tortorella等人的研究[3，9，12]發(fā)現(xiàn)闌尾炎、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮手術(shù)史、附件手術(shù)史及直腸手術(shù)史均不是影響子宮內(nèi)膜癌SLN檢測的影響因素?？赡苓@些疾病及手術(shù)并未影響宮旁及腹膜后的淋巴解剖[12]。但子宮內(nèi)膜異位癥存在淋巴擴散，盆腔淋巴結(jié)中存在內(nèi)膜異位癥病灶的栓子。若出現(xiàn)大栓子可能影響淋巴引流，可能對SLN的檢出受到影響。Sozzi等的研究[10]中，單因素分析子宮肌瘤及子宮腺肌癥影響了子宮內(nèi)膜癌SLN的檢出。可是由于子宮增大畸形造成注射困難或注射深部不夠等原因。但此研究的多因素分析結(jié)果表面兩者對于SLN檢出的影響無統(tǒng)計學意義，與其他研究結(jié)論一致。

2 腫瘤學特性

2.1淋巴腫大與淋巴轉(zhuǎn)移:Tortorell等的研究[3]顯示雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是影響子宮內(nèi)膜癌SLN檢出的因素，但是淋巴結(jié)腫大是影響SLN檢出的不利因素。Tanner等研究[9-10]也顯示腫大的淋巴結(jié)與子宮內(nèi)膜癌SLN檢出率低有關(guān)?？赡転榇篌w積的淋巴轉(zhuǎn)移，阻塞了淋巴引流，從而影響了SLN檢出率，甚至造成假陰性結(jié)果[13]。故無論SLN是否顯像，仍要切除所有腫大的淋巴結(jié)。

2.2腫瘤大小:NCCN宮頸癌指出，雖然SLNB已用于≤4 cm大小的宮頸腫瘤，但最好的檢出率是在<2 cm的癌灶中[14]。一項宮頸癌多中心研究報告，腫瘤直徑<2 cm患者的陰性預(yù)測值高于腫瘤直徑>2 cm的患者(99.1% vs 88.5%，P<0.001)[15]。一項薈萃研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積小及腫瘤體積大的宮頸癌SLN檢出率分別為95.4%和80.1%(P=0.000 1)[16]。腫瘤大小影響宮頸癌SLN檢測的原因如下：①隨著腫瘤體積增大，注射難度升高；②腫瘤體積增大者，更易引起淋巴轉(zhuǎn)移，從而影響SLN檢出。Song等在宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移的研究[17]中發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的腫瘤直徑明顯大于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(27.59±9.18 mm vs 21.36±10.40 mm，P<0.001)。

在子宮內(nèi)膜癌SLN的研究實踐中，并未發(fā)現(xiàn)腫瘤大小對SLN檢出造成影響。Taskin等的研究[11]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)SLN檢測失敗組中腫瘤的體積更大，但是并沒有統(tǒng)計學意義。Sozzi等的2項研究[10，12]均顯示子宮內(nèi)膜癌中腫瘤體積大小不影響SLN檢出率。Tortorella等的研究[3]顯示子宮內(nèi)膜癌，腫瘤直徑≥2 cm，并不是SLN檢出率的影響因素。

2.3其他病理因素:其他病理特征是否影響SLN的檢出，不同的研究結(jié)論尚不一致。Sozzi等研究[10]顯示在多因素分析后，淋巴脈管浸潤(LVSI)、非子宮內(nèi)膜樣組織學類型是內(nèi)膜癌SLN檢測失敗的影響因素(P=0.004及P=0.003)。這與其他研究的結(jié)論并不一致，多數(shù)研究顯示內(nèi)膜癌非子宮內(nèi)膜樣組織學類型、腫瘤分級以及LVSI均不影響SLN的檢出[3,10-13]。非子宮內(nèi)膜樣組織類型，屬于高危型，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而較大的淋巴轉(zhuǎn)移栓子將影響SLN檢出。LVSI可能會阻塞淋巴管，影響淋巴引流，影響SLN檢出。Taskin等研究[11]顯示晚期內(nèi)膜癌及深肌層浸潤者SLN檢出失敗率更高，但仍無統(tǒng)計學意義。其他研究結(jié)果顯示深肌層浸潤并不影響內(nèi)膜癌SLN的檢出。盡管有個別研究報道高危因素可能SLN的檢出，但FIGO及ESMO指南均指出中高危風險組并不是子宮內(nèi)膜癌SLN檢測的禁忌證[18-19]。若成功檢出SLN且SLN無轉(zhuǎn)移，仍可避免系統(tǒng)切除淋巴結(jié)的并發(fā)癥。Body等的研究[13]顯示FIGO分期Ⅲ期/Ⅳ期是內(nèi)膜癌SLN檢出的不利因素(P=0.01)。這與各指南推薦的適應(yīng)證相一致[18-20]。

3 技術(shù)因素

3.1手術(shù)入路:Tororella等研究[3,13]均顯示，無論是開腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、機器人手術(shù)及經(jīng)陰道手術(shù)均不是影響SLN顯像的因素。Smith等及Lin等關(guān)于宮內(nèi)膜癌患者的薈萃分析顯示，盡管差異無統(tǒng)計學意義，但與開放手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)和機器人輔助手術(shù)SLN的檢出率更高[8，21]。來自于國際多中心的前瞻性宮頸癌SLN的研究顯示，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)(包括機器人輔助腹腔鏡)的雙側(cè)盆腔SLN的檢出率，腹腔鏡高于開腹手術(shù)(93.2% vs 85.9%)，盡管在統(tǒng)計學上差異不顯著。

3.2學習經(jīng)驗:Tortorella等對327名內(nèi)膜癌患者進行SLNB，在2年期間的第一季度和最后一個季度的手術(shù)成功率從57.7%增加到83.3%[3]。Khoury-Collado等發(fā)現(xiàn)30例患者的學習曲線，將SLN檢出率從77%提高到94%[22]。Ianieri等對110例子宮內(nèi)膜癌SLN研究結(jié)果顯示外科醫(yī)生的經(jīng)驗是影響SLN檢出率的唯一因素[12]。但SLN檢出失敗的概率并沒有完全隨著每個外科醫(yī)生進行的手術(shù)次數(shù)的增加而下降。作者推測，雖然手術(shù)醫(yī)生都是腫瘤婦科的專家，具有腹腔鏡下切除淋巴結(jié)的豐富經(jīng)驗，但SLN檢出失敗率的差異，也可能取決于示蹤劑的注射，因為注射示蹤劑是由不同的助手操作完成。

3.3示蹤劑選擇:Buda等研究[23]了163例宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌患者使用各不同蹤劑(及其組合)對SLN檢出率的影響。ICG的雙側(cè)盆腔SLN檢出率為85%，顯著高于藍染及99mTc聯(lián)合注射的58%(P=0.003)和單獨使用藍色染料的54%(P=0.001)。Ruscito等人對ICG和其他常規(guī)示蹤劑進行了meta分析，其中6項研究共納入了538名患者，作者分別分析了ICG對比藍色染料、99mTc或示蹤劑組合的檢出率[24]。ICG的總體和雙側(cè)盆腔SLN檢出率明顯高于藍色染料(P<0.000 1)。然而，無論是ICG與99mTc的聯(lián)合還是ICG與藍色染料及99mTc的聯(lián)合使用，總體和雙側(cè)盆腔SLN檢出率都沒有統(tǒng)計學相關(guān)的差異(P>0.2)[24]。示蹤劑中ICG的檢出率最佳，不用和其他示蹤劑聯(lián)合使用且過敏反應(yīng)少。ICG的穿透性也有利于盆腔深部淋巴結(jié)的檢出，尤其適合肥胖病例中[9]。沒有放射性污染，但需要近紅外熒光成像設(shè)備。在關(guān)閉熒光模式后，恢復(fù)了正常的手術(shù)野，這并不影響后續(xù)的手術(shù)過程。缺點是粒徑較小，在淋巴結(jié)停留時間短，沿淋巴管快速擴散[25]。

3.4注射部位:宮頸癌與外陰癌相同，均采取癌旁注射。在宮頸癌中，將示蹤劑注射到腫瘤本身也可能導致定位失敗[26]。子宮內(nèi)膜癌的注射部位有多種變化和研究，因為淋巴轉(zhuǎn)移途徑與子宮內(nèi)膜癌灶生長部位有關(guān)，宮底部的癌灶常沿闊韌帶上端的淋巴管網(wǎng)，沿骨盆漏斗韌帶轉(zhuǎn)移至腹主動脈旁淋巴結(jié)。子宮下段及頸管受累的癌灶與宮頸癌的淋巴轉(zhuǎn)移途徑一樣，累及宮旁及盆腔各組淋巴結(jié)。前壁及宮角癌灶可沿圓韌帶轉(zhuǎn)移至腹股溝淋巴結(jié)。子宮后壁癌灶可沿骶韌帶轉(zhuǎn)移至直腸旁淋巴結(jié)。子宮內(nèi)膜癌的注射部位包括宮頸注射，宮體注射(包括宮底漿膜層注射、子宮肌層注射及宮腔內(nèi)瘤周注射)。因?qū)m頸注射示蹤劑操作方便，雙側(cè)盆腔SLN檢出率高，目前是國內(nèi)外指南的推薦注射部位[18-20]。但也有人質(zhì)疑，因內(nèi)膜癌病灶位于宮腔內(nèi)，且呈多灶狀分布，其是否可以真實反映癌灶的淋巴引流，可進一步研究。Smith等的Meta分析共納入了53篇文獻篇子宮內(nèi)膜癌的研究[8]，結(jié)果顯示，與子宮體注射示蹤劑相比，宮頸注射示蹤劑，雙側(cè)盆腔SLN檢出率更高(56% vs 33%，P=0.003)，但腹主動脈旁的SLN的檢出率顯著降低(7% vs 27%，P=0.001)。有學者提出早期低危子宮內(nèi)膜癌患者腹主動脈旁淋巴轉(zhuǎn)移率低。Ⅰ期高分化子宮內(nèi)膜癌腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2%，若病灶局限于黏膜層，轉(zhuǎn)移率約為1%[27]?？筛鶕?jù)癌灶位置(如宮底部癌灶)、術(shù)前CT的淋巴結(jié)評估和相關(guān)危險因素以及術(shù)中探查淋巴結(jié)情況，選擇性進行腹主動脈旁淋巴結(jié)進行切除。

FIGO及ESMO指南指出[18-19]，中高危型子宮內(nèi)膜癌也可行SLNB。故為了克服宮頸注射示蹤劑導致腹主動脈旁區(qū)域SLN檢出率較低的問題。有學者的研究發(fā)現(xiàn)，宮頸注射聯(lián)合雙側(cè)宮角注射示蹤劑(兩步法)，即不影響內(nèi)膜癌雙側(cè)盆腔SLN的檢出，又提高了腹主動脈旁SLN的檢出率[28]。

3.5其他技術(shù)細節(jié):Sozzi等的研究[10]顯示，注射示蹤劑前對于宮頸的鉗夾及注射示蹤劑后立即置入舉宮器，均不影響子宮內(nèi)膜癌SLN的檢出(P=0.11及P=0.62)。Body等的研究[13]總結(jié)宮頸注射示蹤劑時，示蹤劑溢出、注射位置過偏(偏向?qū)m頸外側(cè)或偏向?qū)m頸管內(nèi))，宮頸本身存在納氏囊腫、宮頸肥大或?qū)m頸萎縮、出血、宮頸解剖改變等原因?qū)е率聚檮┭亓馨凸苓w移失敗。而注射示蹤劑過深、過多、過頻及打開后腹膜操作時不小心將淋巴管破壞會導致示蹤劑彌漫顯像。但本文中并未提及劑量、深度等具體數(shù)值。Tortorella等對327名內(nèi)膜癌患者的SLN研究[3]顯示，單因素分析，ICG注射劑量<3 ml是SLN檢測不成功的預(yù)測因素。Taskin等的研究[11]顯示ICG劑量從2 ml增加至4 ml，SLN檢出的失敗率從30%降至22%。合適的劑量是SLN檢測成功的關(guān)鍵，過多可能導致彌漫顯像，過少可能導致未顯像。目前宮頸癌SLN活檢的專家共識中指出，ICG推薦劑量是每點0.5～1.0 ml[29]。無論是子宮頸癌或是子宮內(nèi)膜癌，指南中均推薦2點一種示蹤劑(3點及9點)或4點聯(lián)合示蹤劑(3、6、9、12點)注射，宮頸癌可在癌旁0.5 cm處采用2點注射方案，也可根據(jù)癌灶大小及部位調(diào)整注射的位置。子宮頸癌每點注射深度為3～5 mm，錐切后患者應(yīng)避開創(chuàng)面注射。子宮內(nèi)膜癌則為淺(1～3 mm)深(1～2 cm)注射[14,20]。

4 結(jié)論與展望

影響子宮惡性腫瘤SLN檢出的因素很多，除腫瘤本身特性，如期別較晚，已出現(xiàn)大的淋巴轉(zhuǎn)移外，最重要的影響因素還是技術(shù)因素，如示蹤劑選擇，注射技巧及術(shù)者經(jīng)驗。所以，不斷研究，推動技術(shù)進步及經(jīng)驗分享，必將促進SLN檢測技術(shù)的發(fā)展，使更多人群獲益。