盧小平，周 濤，曾惠瓊

(1.深圳市福田區(qū)風濕病?？漆t(yī)院風濕科，廣東 深圳 518000；2.南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院急診科，廣東 深圳 518000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種能影響腎臟、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的慢性自身免疫性疾病[1]，發(fā)病率較高。SLE患者最初可能表現(xiàn)為臨床發(fā)現(xiàn)的異常皮疹或關節(jié)炎，或急診科可能出現(xiàn)危及生命的心臟、腎臟或血液疾病。感染和心臟疾病是SLE患者住院的最常見原因，重癥監(jiān)護病房SLE住院患者的入院率高達37%，而數(shù)十年來，SLE已超過類風濕性關節(jié)炎成為最常見的自身免疫性疾病[2]。盡管近幾十年來醫(yī)療服務有所改善，使得SLE患者的生存率有所提高[3]，但目前仍未確定最合適的治療方案。而長期發(fā)病率會對患者的生活質量及工作產(chǎn)生負面影響，也會導致大量直接和間接的經(jīng)濟損失。SLE的標準治療包括糖皮質激素、抗瘧藥物、非甾體抗炎藥、環(huán)磷酰胺和免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑[3]。其中糖皮質激素是首要的治療選擇。研究顯示糖皮質激素可顯著降低狼瘡活動，但長期使用糖皮質激素的副作用會惡化生活質量。因此，選擇合適的治療方法以及在保證療效的基礎上減少糖皮質激素的使用，減少不良反應的發(fā)生對SLE患者來說是十分重要的。

貝利尤單抗是重組人免疫球蛋白(IgG)單克隆抗體，是一種B淋巴細胞刺激因子(BLyS)特異性抑制劑，能抑制B細胞存活和分化，而不直接導致B細胞死亡[4]。雖然BLyS在SLE中的確切作用尚未完全闡明，但B細胞和BLyS在SLE發(fā)病機制中起著關鍵作用[5]。有研究顯示，貝利尤單抗在SLE的治療中有較好的效果。靜脈注射貝利尤(10 mg/kg)被批準用于治療活動性、自身抗體陽性的SLE，并在60多個國家投入使用[6]。因此，本次試驗主要研究貝利尤單抗聯(lián)合糖皮質激素對SLE患者的治療效果，為患者臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2020年4月～2021年4月來我院風濕科就診且按照中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的 《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[7]被診斷為SLE的60例患者為試驗對象，將其隨機分為試驗組和對照組，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。試驗對象入選標準：①年齡在18周歲以上；②無肝腎等重要器官功能異常以及其他免疫系統(tǒng)相關疾病。排除標準：①參加任何其他SLE相關臨床試驗的患者。②對本次試驗所使用的藥物過敏；③患有其他惡性疾病壽命預計不超過6個月的患者。所有參與者在報名前均簽署了書面知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法：研究過程中，給兩組患者均靜脈滴注環(huán)磷酰胺溶液(將200～400 mg/m2環(huán)磷酰胺加入50～100 ml生理鹽水中)，每2周實施一次，此外，醫(yī)生需要根據(jù)患者的病情、體質等給予兩組患者適當劑量的潑尼松治療，試驗組在該基礎上給予貝利尤單抗聯(lián)合治療，BLM在研究開始后前4周每2周對試驗組患者進行靜脈滴注，劑量為 10 mg/kg，1個月后每4周按照相同劑量及給藥途徑給藥。試驗開展6個月后，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測觀察兩組的炎性因子[白細胞介素(IL)-4，IL-6，干擾素-γ(IFN-γ)]水平以及試驗前后糖皮質激素使用量的變化，同時采用全自動生化檢測儀檢測觀察兩組對象免疫學功能相關指標(IgA、IgG、補體C3和C4) 的含量變化及差異。并比較兩組不良反應的情況。

1.3統(tǒng)計學分析：采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行t及χ2檢驗。

2 結果

2.1兩組相關炎性因子水平及糖皮質激素使用量比較：研究前兩組IL-4，IL-6，IFN-γ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在為期6個月研究后，兩組IL-4，IL-6，IFN-γ均較試驗前明顯降低，且試驗組降低程度更大，各水平明顯低于另一組。而試驗結束時兩組糖皮質激素的使用量明顯減少，但對照組的使用量仍明顯高于試驗組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組相關炎性因子水平及糖皮質激素使用量比較

2.2兩組免疫學功能相關指標比較：研究前，兩組C3，C4補體，IgA和IgG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，研究6個月后，兩組C3補體和C4補體較試驗前明顯升高，而其他兩個指標則明顯減少，且試驗組變化程度更大，兩組之間各指標均有明顯不同，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組病人免疫學功能有關指標比較

2.3不良反應發(fā)生率比較：使用了貝利尤單抗的患者不良反應的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不良反應發(fā)生率比較[n(%)，n=30]

3 討論

SLE是一種常見的慢性病，患者必須通過長期用藥來控制病情的發(fā)展。霉酚酸酯(MMF)和環(huán)磷酰胺(CYC)均被驗證對SLE的治療有一定的療效，但通常耐受性差[8]。而糖皮質激素的長期服用也會對患者造成許多困擾[9]。SLE患者長期使用大劑量糖皮質激素可導致長期器官損傷和一些并發(fā)癥的發(fā)生。因此，減少糖皮質激素的使用也是治療SLE的一個重要因素。有調(diào)查指出，SLE的發(fā)生與機體內(nèi)細胞因子的分泌失調(diào)以及體內(nèi)Th細胞亞群不能處于平衡狀態(tài)具有非常緊密的聯(lián)系[10]。且有報道指出，許多炎性因子和SLE具有密切聯(lián)系[11]。而IL-4、IL-6和IFN-γ是反映機體炎性反應極為常見的指標，IL-4通常被認為是由Th2細胞產(chǎn)生的最具有代表的細胞因子，它同時也能刺激T細胞Th2細胞的轉變，可以促進T細胞和B細胞的增殖和分化，在體液免疫和適應性免疫中具有十分重要的地位。據(jù)研究報道，IL-4與SLE的發(fā)生有關，SLE患者體內(nèi)IL-4水平明顯增多[12]。IL-6是Th2細胞中非常重要的炎性因子，機體內(nèi)很多細胞均能產(chǎn)生IL-6，它能夠作用于T淋巴細胞和B淋巴細胞，促使其增殖分化，促進免疫球蛋白的生成從而參與自身免疫應答，同時還能刺激單核細胞和巨噬細胞等加重機體炎性損傷。通常情況下IL-6在患有SLE等自身免疫性疾病患者體內(nèi)含量較高,并且SLE活動度越高，其含量越高[13]。IFN-γ水平與SLE的發(fā)生具有一定的聯(lián)系，在SLE患者體內(nèi)，IFN-γ含量較健康個體顯著增加，它可以刺激T細胞對機體的自身免疫應答，可能使目標部位的炎性損傷更為嚴重[12]。此外，不少研究指出，SLE患者的發(fā)病機理與免疫功能障礙息息相關，其中機體內(nèi)IgA、IgG含量明顯升高，而補體C3、C4含量顯著降低，這可能是因為SLE患者體內(nèi)的T淋巴細胞高度活躍，促進了大量抗體的生成[14]。因此本研究通過檢測研究前后兩組SLE患者體內(nèi)的IL-4、IL-6 和 IFN-γ以及IgA、IgG、C3、C4水平，以此說明貝利尤單抗聯(lián)合糖皮質激素對SLE的治療效果。從本研究說明貝利尤單抗治療SLE具有較好的臨床效果。

此外，考慮到貝利尤單抗治療的有效性和安全性問題，有研究對449例活動性自身抗體陽性的SLE患者進行的靜脈注射貝利尤單抗并與標準護理(SOC)治療聯(lián)合應用，觀察其效果，試驗表明，貝利尤單抗在52周內(nèi)耐受性良好。兩個關鍵的Ⅲ期臨床試驗更進一步證明了靜脈注射貝利尤單抗并與標準護理聯(lián)合應用時，有效性和安全性可持續(xù)長達76周[15]。甚至有研究指出SLE患者接受貝利單抗治療在七年內(nèi)安全性和有效性均良好，甚至有患者使用長達13年[16]。以此說明貝利尤治療SLE耐受性良好，可以長期使用來控制疾病。此外，也有研究證實貝利尤單抗的使用可以改善患者糖皮質激素的用量，并改善患者的貧血狀況，且使用過程中安全性較好，不良反應的發(fā)生比例也較少[17]。而本研究也證實，將貝利尤單抗運用到SLE的治療中，同時使用環(huán)磷酰胺以及糖皮質激素治療，糖皮質激素的使用量明顯低于未使用貝利尤單抗的對照組患者，且不良反應的發(fā)生率也較少，說明貝利尤單抗對于SLE的治療有較好的安全性和有效性，能夠減少糖皮質激素的用量，可以考慮用于SLE患者的治療中。