耿若琳，黎永軍

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，新疆 石河子 832000)

結(jié)直腸癌的癌前病變是結(jié)直腸息肉，其中腺瘤性息肉是最典型的一種[1]。近年來隨著結(jié)直腸鏡技術(shù)的不斷發(fā)展逐漸廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌(CRC)的早期篩查中，結(jié)直腸息肉的篩檢率逐年攀升，使得CRC成為一種可預(yù)防的疾病[2]。通過內(nèi)鏡檢出結(jié)直腸息肉，行內(nèi)鏡下切除并明確病理類型對防治結(jié)直腸癌有重要意義。結(jié)直腸息肉尤其是腺瘤性息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)率較高對醫(yī)務(wù)人員而言仍是一個(gè)巨大的專業(yè)挑戰(zhàn)，本研究通過回顧性分析腺瘤性息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者的臨床資料，探討影響復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，以期指導(dǎo)臨床對結(jié)直腸息肉切除患者息肉復(fù)發(fā)的健康教育及預(yù)防，對高危人群進(jìn)行重點(diǎn)篩查及隨訪，以增加檢出率及減少結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)病率。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性收集2018年1月～2020年12月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)鏡中心首次行內(nèi)鏡下息肉治療術(shù)，且至少有一次腸鏡隨訪結(jié)果的患者，兩次腸鏡結(jié)果均為腺瘤性息肉的患者360例為病例組，并按照性別、年齡進(jìn)行1∶1的配對選擇同期于本院首次行腸鏡檢查病理類型為腺瘤性息肉，隨訪結(jié)果提示腸管無異常的患者360例為對照組，收集兩組患者的一般資料及臨床資料。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有參加者均知情、同意。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：在該時(shí)間段首次行內(nèi)鏡下息肉治療術(shù)且病理類型為腺瘤性息肉，且至少有一次腸鏡隨訪結(jié)果的患者；隨訪時(shí)間間隔為1～2年，根據(jù)第二次腸鏡隨訪結(jié)果將患者分為復(fù)發(fā)組及對照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：炎性反應(yīng)性腸病、CRC、結(jié)腸黑變病、幼年性息肉病、MUTYH相關(guān)息肉病、APC基因相關(guān)性息肉病；腸道準(zhǔn)備欠佳、既往曾行結(jié)直腸手術(shù)、不能耐受致未完成結(jié)腸鏡檢查；年齡<18歲。

1.3研究方法：所有術(shù)中獲取的組織標(biāo)本均依照2019年發(fā)布的WHO消化系統(tǒng)的腫瘤分類[3]作為診斷依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)。所有患者腸道準(zhǔn)備均合格，由七年以上經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成內(nèi)鏡的操作、活檢標(biāo)本的采集及內(nèi)鏡報(bào)告單的書寫。收集兩組患者可能引起術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床資料，并進(jìn)行組間比較，包括：體重指數(shù)(BMI)、腺瘤或腫瘤家族史、高血壓史、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、糖尿病史、高脂血癥、息肉特征(數(shù)目、生長位置、是否含有絨毛成分等)、飲食習(xí)慣、吸煙史、飲酒史等，分析腺瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較：兩組各納入360例結(jié)直腸腺瘤患者，其中男223例(占61.94%)，女137例(占38.06%)，年齡為37～80歲。復(fù)發(fā)組平均BMI為(26.03±4.22)kg/m2，對照組平均BMI為(25.53±4.50)kg/m2，兩組患者的年齡、性別、BMI方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。

2.2兩組臨床資料比較：復(fù)發(fā)組與對照組相比，在家族史、高血壓、飲酒史、糖尿病及高脂血癥方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組吸煙史及NAFLD病史的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(χ2=39.901，P<0.001)及(χ2=22.336，P<0.001)]；在息肉特征方面，息肉的數(shù)目、部位可能與結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)相關(guān)[(χ2=29.756，P<0.001)及(χ2=44.825，P<0.001)]，是否含有絨毛成分及是否為高級別上皮內(nèi)瘤變與結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)無相關(guān)性。見表1。

表1 兩組臨床資料比較[n(%)，n=360]

2.3兩組患者飲食習(xí)慣比較：本研究共納入7個(gè)飲食習(xí)慣，無明顯相關(guān)性的因素為：水果、腌制食物、濃茶或咖啡、辣椒；可能有相關(guān)性的因素為：蔬菜、紅肉及高鈣食物或鈣劑。見表2。

表2 兩組飲食習(xí)慣比較[n(%)，n=360]

2.4腺瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logestic回歸分析：多因素Logistic 回歸分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在多種因素的共同作用下，NAFLD(OR=2.96，95%CI:1.877～4.667，P<0.001)、吸煙(OR=3.25，95%CI:1.952～5.409，P<0.001)、息肉數(shù)目≥3個(gè)(OR=2.001，95%CI:1.061～3.773，P<0.05)、紅肉攝入(OR=2.709，95%CI:2.026～3.621，P<0.001)是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較多攝入高鈣食物或鈣劑以及多吃蔬菜是腺瘤復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素。見表3。

表3 腺瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic分析

3 討論

CRC發(fā)病呈世界性分布，亞洲國家尤其是我國的發(fā)病率更高，與之相關(guān)的病死率也較高[4]。隨著物質(zhì)的多樣化、生活水平的提高及飲食生活習(xí)慣的顯著改變，中國已報(bào)道的CRC的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢[4]?！跋倭?腺癌”的轉(zhuǎn)化途徑被認(rèn)為是CRC的發(fā)生發(fā)展途徑中最為重要的一條途徑，而結(jié)直腸腺瘤也被認(rèn)為是CRC最主要的一種癌前疾病[1]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，絕大多數(shù)的CRC是由腺瘤轉(zhuǎn)化而來的[5]。機(jī)制可能為：正常腸黏膜組織通過復(fù)雜的基因變異、多種信號通路介導(dǎo)，從低級別的腺瘤發(fā)展為高級別的腺瘤等多步驟后逐漸發(fā)展為CRC[1]。早期診斷、早期治療可顯著降低CRC的發(fā)病率，改善患者的預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量，減輕國家醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)是首選的治療方式，雖可治愈腺瘤，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。于瑩瑩等發(fā)現(xiàn)[6]，腺瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)66.00%，且復(fù)發(fā)組患者的絨毛狀腺瘤占比明顯更高，這說明腺瘤復(fù)發(fā)可能會導(dǎo)致疾病的危險(xiǎn)程度提升，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的重視。因此，探討結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，可有效降低腺瘤的發(fā)生，將CRC扼殺在萌芽的狀態(tài)。本研究通過納入石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)鏡中心就診的結(jié)直腸腺瘤患者的BMI、高血壓病史、息肉或腫瘤家族史、NAFLD病史、高脂血癥病史、糖尿病病史、息肉特征(數(shù)目、生長位置、是否含有絨毛成分等)、飲食習(xí)慣、吸煙史、飲酒史等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，初步分析出結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

NAFLD是一種全球范圍內(nèi)均常見的與胰島素抵抗及遺傳因素均相關(guān)的代謝性疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，病理活檢結(jié)果診斷為NAFLD 的患者在結(jié)腸鏡檢查中的腺瘤發(fā)病率顯著升高，在排除糖尿病、肥胖和高脂血癥等混雜因素后結(jié)果仍為顯著升高[7]。韓國一項(xiàng)研究通過統(tǒng)計(jì)分析6 182例患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，NAFLD組患者的腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非NAFLD 組，其中女性NAFLD組患者復(fù)發(fā)率更高[8]。本研究得出相同的結(jié)論，NAFLD病史可顯著增加腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。這可能與NAFLD 的患者血清中炎性反應(yīng)指標(biāo)如C-反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α 以及PAI-1均升高相關(guān)。這些炎性反應(yīng)指標(biāo)可以抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其增殖、增加血管生成及加速細(xì)胞轉(zhuǎn)移等[7]。

香煙含有尼古丁、砷、鎘、甲基肼、氨基酚、一氧化碳、苯并芘等物質(zhì)，這些物質(zhì)可導(dǎo)致癌癥發(fā)生，多項(xiàng)研究表明吸煙與多種惡性腫瘤的發(fā)生有相關(guān)性[9-11]。上述的物質(zhì)與DNA相結(jié)合可形成DNA的加合物，一氧化碳與血液中存在的血紅蛋白結(jié)合形成血碳氧血紅蛋白,使細(xì)胞的正常復(fù)制以及DNA的自我修復(fù)被擾亂。Jung等發(fā)現(xiàn)，吸煙者比不吸煙者更易出現(xiàn)息肉復(fù)發(fā)，且吸煙者復(fù)發(fā)率從不吸煙者的1.54倍[12]。這與本文吸煙可促使腺瘤復(fù)發(fā)的結(jié)果大致一致，但具體吸煙數(shù)量與息肉復(fù)發(fā)的關(guān)系仍需進(jìn)一步的研究來補(bǔ)充。

葛軍等認(rèn)為息肉數(shù)≥3個(gè)以及直徑≥2 cm是影響復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。一項(xiàng)來自法國的隊(duì)列研究也得出相似結(jié)論，通過對1 023例患者縱貫六年的研究發(fā)現(xiàn)腺瘤的數(shù)量增多則腺瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間明顯縮短[14]。關(guān)于息肉部位對復(fù)發(fā)的影響目前仍存在較大爭議，Atkin等發(fā)現(xiàn)位于近端(右側(cè))和升結(jié)腸的結(jié)直腸息肉比遠(yuǎn)端(左側(cè))息肉更易出現(xiàn)息肉復(fù)發(fā)，這與本研究結(jié)果相悖[15]。然而，賈馥華等通過記錄120 例行大腸腺瘤切除術(shù)的患者其腺瘤數(shù)量、大小、位置等信息，分析相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)，120 例患者共計(jì)復(fù)發(fā) 69 例(占61.6%)，復(fù)發(fā)位置左半結(jié)腸占多[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，腺瘤數(shù)目≥3枚及左半結(jié)腸或直腸患者腺瘤的發(fā)生復(fù)發(fā)的可能性更大，然而通過Logistic多因素的分析發(fā)現(xiàn)，數(shù)目≥3枚是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，左半結(jié)腸或直腸并非獨(dú)立的危險(xiǎn)因素?？赡芘c多發(fā)息肉概率相疊加促使其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于單發(fā)息肉的患者相關(guān)。

關(guān)于飲食習(xí)慣與結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的研究，Alkhaldy等發(fā)現(xiàn)蔬菜可以有效降低結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生，攝入新鮮蔬菜為結(jié)直腸腺瘤的保護(hù)性因素[17]，白艷等也得出類似的結(jié)果[18]。本研究分析發(fā)現(xiàn)，蔬菜的高攝入為結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素，可能是因?yàn)槭卟酥懈缓┍苌?、硒、鐵等元素，可通過多種機(jī)制抑制癌的發(fā)生，如對損傷DNA修復(fù)的調(diào)節(jié)及對相關(guān)細(xì)胞凋亡的調(diào)控相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析表明，紅肉攝入量與大腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)[19]。本研究分析發(fā)現(xiàn)，紅肉的高攝入與結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，且為復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究并未得出腺瘤與水果攝入量相關(guān)的結(jié)論，這可能與新疆為多種水果產(chǎn)地，本地居民水果攝入量充足有關(guān)。

因結(jié)直腸息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，目前藥物預(yù)防腺瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。服用鈣劑是否能降低腺瘤的發(fā)生存在爭議。一項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)充鈣劑對減少結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)療效的薈萃分析表明鈣在預(yù)防腺瘤方面具有一定的保護(hù)作用且該證據(jù)為高質(zhì)量證據(jù)，但補(bǔ)充鈣劑與晚期腺瘤無相關(guān)性[20]。這與本研究結(jié)果一致，鈣劑的補(bǔ)充及高鈣食物攝入為腺瘤性息肉復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素，這對預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)可能對患者的健康教育有一定的指導(dǎo)意義。

綜上所述，預(yù)防結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)，首先要擁有良好的生活及飲食習(xí)慣。對于行結(jié)直腸腺瘤切除術(shù)后的患者來說，需戒煙、減少紅肉的攝入量，可用白肉替代，適當(dāng)服用高鈣食物必要時(shí)可補(bǔ)充鈣劑。其次要做好定期復(fù)檢，早篩、早診、早治可有效預(yù)防CRC，故患者應(yīng)當(dāng)養(yǎng)成定期復(fù)查的習(xí)慣，尤其是左半結(jié)腸息肉及息肉數(shù)目≥3個(gè)時(shí)，更應(yīng)該嚴(yán)格定期隨訪。研究結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，可指導(dǎo)臨床對患者的健康教育及預(yù)防，同時(shí)在評估患者相關(guān)危險(xiǎn)因素后制定個(gè)性化隨訪方案，以干預(yù)CRC的發(fā)生。作為回顧性研究，可能存在臨床資料納入缺失且選擇及回憶偏倚無法避免的問題，這些可能會影響數(shù)據(jù)的可靠性，前瞻性研究可避免上述不足，但其仍存在成本高及失訪的情況。腺瘤未復(fù)發(fā)人群數(shù)目龐大，本研究未收集所有未復(fù)發(fā)的患者入組，這可能對結(jié)果的真實(shí)性有影響。且本研究納入的樣本量相對來說偏小，所得的結(jié)果也許無法代表我國整體人群的真實(shí)情況，多中心研究可提高樣本人群的代表性，樣本量的增多、量化納入的因素進(jìn)行深入分析及研究可能會使研究結(jié)果更具可靠性。