廖良功 胡俊杰 張弛 徐鵬飛 葉盛威 熊治國(guó)

病人，男，56歲。間斷右上腹隱痛不適1周于2022年2月16日入院。2022年2月11日行結(jié)腸鏡檢查(圖1)：波士頓量化評(píng)分5分，橫結(jié)腸肝曲可見(jiàn)巨大新生物環(huán)周生長(zhǎng)，占據(jù)腸腔致腸腔狹窄，管壁僵硬，內(nèi)鏡無(wú)法通過(guò)，病理檢查為低分化腺癌伴壞死。既往史及家族史無(wú)特殊。入院完善全腹增強(qiáng)CT檢查(圖1)：結(jié)腸肝曲腸壁增厚，腸腔變窄并軟組織密度腫塊形成，增強(qiáng)不均勻強(qiáng)化，最大橫截面約6.7 cm×5.2 cm,周?chē)鹃g隙模糊，并多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者短徑約1.1 cm，影像分期cT4N+M0(AJCC 8th)。手術(shù)探查行右半結(jié)腸擴(kuò)大根治術(shù)(CME,D3)。

A和B：結(jié)腸鏡所示結(jié)腸肝曲見(jiàn)巨大新生物環(huán)周生長(zhǎng)。C和D：腹部CT示：結(jié)腸肝曲腫塊累及周?chē)鹃g隙，鄰近系膜及腸系膜區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)圖1 結(jié)腸鏡及腹部CT檢查

病理診斷：腺鱗癌(中低分化鱗狀細(xì)胞癌成分約占97%，中分化腺癌成分約占3%)，R0切除；未見(jiàn)脈管侵犯及神經(jīng)侵犯，淋巴結(jié)33枚，未見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌(網(wǎng)膜組織內(nèi)淋巴結(jié)5枚，系膜根部淋巴結(jié)4枚，系膜淋巴結(jié)16枚，回盲部淋巴結(jié)5枚，另送腸系膜上動(dòng)脈根部淋巴結(jié)3枚)。免疫組化：鱗狀細(xì)胞癌：CK7(-)，CK20(-)，Villin(-)，SATB-2(灶+)，MSH2(-)，MSH6(-)，MLH1(3+，95%)，PMS2(3+，90%)，BRAF(V600E)(-)，AFP(-)，SALL4(-)，Glypican-3(-)，P40(+)，PCK(+)，CK8/18(+)，GATA3(-)，P63(+)，CK5/6(+)，Ki67(ClONE:SP6)(Li:熱點(diǎn)區(qū)約75%)。CISH：EBER(-)。免疫組化示腺癌：CK7(部分+)，Villin(+)，P40(灶+)，CK20(部分+)。 免疫組化：MSH2/MSH6蛋白表達(dá)缺失，提示存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)，建議進(jìn)一步行PCR檢測(cè)MSI。并結(jié)合病人病史和家族史，必要時(shí)行MMR基因胚系突變檢測(cè)，明確Lynch綜合征可能。病理分期pT3N0M0。

討論原發(fā)性結(jié)直腸腺鱗癌(colorectal adenosquamous carcinoma,ASC)是種罕見(jiàn)的結(jié)直腸惡性腫瘤，僅占0.06%～0.18%[1]。1907年，Herxheimer報(bào)告第1例大腸ASC，同時(shí)具有腺癌和鱗狀細(xì)胞癌特征[2]。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果顯示,有關(guān)ASC的病例報(bào)道只有17例。手術(shù)切除是ASC主要治療方法，通常其比單純腺癌預(yù)后差，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。

ASC好發(fā)于右半結(jié)腸,本例病人原發(fā)于結(jié)腸脾曲，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。ASC的預(yù)后比腺癌差，兩者5年生存率分別約為30%和50%～60%[3]。 鱗狀細(xì)胞成分比腺細(xì)胞成分具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性，腺鱗癌惡性程度高，Cagir等[4]對(duì)145例腺鱗癌病人進(jìn)行回顧分析， 發(fā)現(xiàn)ASC區(qū)域轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為46.0%和42.4%。ASC最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位分別是肝臟、腹膜和肺。

ASC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，已提出以下4種假說(shuō)：(1)結(jié)直腸黏膜易位鱗狀細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化；(2)結(jié)直腸上皮中未分化細(xì)胞或儲(chǔ)備細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為鱗狀細(xì)胞癌；(3)正常腺細(xì)胞的鱗狀化生惡變；(4)原位腺癌可直接轉(zhuǎn)化為惡性鱗狀細(xì)胞。此外，潰瘍性結(jié)腸炎、血吸蟲(chóng)病、放射線和人乳頭瘤病毒(HPV) 感染和反復(fù)的黏膜刺激可誘發(fā)未定型細(xì)胞轉(zhuǎn)化為鱗狀上皮。

ASC的臨床表現(xiàn)與結(jié)直腸腺癌相似，診斷主要基于組織學(xué)檢查,ASC 病人可能會(huì)出現(xiàn)副腫瘤綜合征，例如高鈣血癥[5]，本例病人未發(fā)現(xiàn)高鈣血癥。以往報(bào)道的結(jié)腸ASC臨床分期，94%為T(mén)3或以上，62%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，33%為Ⅳ期[6]。本例是ⅡA期，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。ASC由兩種惡性成分組成：具有不同分化程度的腺細(xì)胞和具有角化珠和細(xì)胞間橋的SCC。 因此，基于H&E 染色的組織學(xué)檢查是原發(fā)性 ASC 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

本例病人免疫組化為p63(+)，CK5/6(+)。據(jù)報(bào)道，CK5/6和p63的陽(yáng)性免疫染色可高度預(yù)測(cè)鱗狀上皮起源的原發(fā)性腫瘤[7]。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI) 是導(dǎo)致 DNA MMR 活性喪失的超可變表型，大約15%的結(jié)直腸癌可檢測(cè)到MSI[8]。本例病人MSH2(-)，MSH6(-)，MLH1(3+，95%)，PMS2(3+，90%)，提示存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)。

Duncan等[8]報(bào)道腺鱗癌在Ⅲ期或Ⅳ期結(jié)直腸癌中的預(yù)后比腺癌差，但在Ⅰ期或Ⅱ期結(jié)直腸癌中與腺癌相似。ASC的主要治療方法是手術(shù)切除； 到目前為止，腺鱗狀結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療由于其罕見(jiàn)性尚未確定。迄今為止，尚未建立ASC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。 FOLFOX輔助化療方案已在部分病例中使用，但這些藥物對(duì)預(yù)后的確切影響尚不清楚[9]。本例病人分期為cT4/pT3N0M0,dMMR，若后續(xù)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可考慮MSI基因檢測(cè)及PD-1免疫治療聯(lián)合化療。基于某些情況下HPV的陽(yáng)性檢測(cè)，抗HPV感染可能是一種治療選擇[10]。未來(lái)應(yīng)開(kāi)展靶向治療和免疫治療對(duì)Ⅳ期結(jié)腸ASC病人療效評(píng)價(jià)的研究，如靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(貝伐單抗)、表皮生長(zhǎng)因子受體(西妥昔單抗和帕尼單抗)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1單克隆抗體)等。