于 雪，柯 苗，張 娟

（咸陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712000）

萘啶是一類(lèi)具有特殊結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)化合物，具有獨(dú)特的共軛π 電子剛性結(jié)構(gòu)。萘啶衍生物存在于許多活性天然產(chǎn)物中，如海洋天然產(chǎn)物來(lái)源的阿普他明（aaptamine）類(lèi)生物堿Suberitine A-D[1]和Nakijinamines C-E 等[2]。同時(shí)，在雜環(huán)化學(xué)領(lǐng)域，萘啶衍生物是一類(lèi)具有重要生物活性的有機(jī)化合物，以其優(yōu)異的化學(xué)和生物活性而被廣泛地研究和應(yīng)用于藥物分子設(shè)計(jì)及合成中，如拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑[3]、5-HT4 受體拮抗劑[4]、HIV-1 整合磷酸二酯酶受體抑制劑[5]、蛋白激酶CK-2 受體抑制劑等[6]、抗瘧原蟲(chóng)的磷脂酰肌醇-4 激酶抑制劑[7]、選擇性TGF-β I 型受體抑制劑等[8]。因此，近些年來(lái)，圍繞萘啶衍生物的合成研究引起了科研工作者的廣泛關(guān)注[9-10]。目前，已經(jīng)有許多構(gòu)筑萘啶環(huán)衍生物的方法被報(bào)道，主要包括Friedlaender 反應(yīng)法合成、Combes 反應(yīng)法合成、Gould-Jacobs 反應(yīng)法合成等。

1 萘啶化合物的合成方法

1.1 Friedlaender 反應(yīng)

Friedlaender 反應(yīng)條件溫和、收率及穩(wěn)定性高、區(qū)域性和選擇性較好，已被廣泛應(yīng)用于構(gòu)筑各種結(jié)構(gòu)新穎的萘啶化合物[11]。Chen 等[12]以4-取代的2，6-二氨基-吡啶-3，5-二甲醛（1）和取代的酮（2）為原料，利用Friedlaender 反應(yīng)合成一種多取代萘啶化合物的有機(jī)化合物（3），反應(yīng)過(guò)程[式（1）]簡(jiǎn)潔易行，產(chǎn)物收率較高。

Hsiao 等[13]以2-氨基-煙堿醛（4）、取代丙酮（5）、β-羰基磷酸酯（6）為主要原料，經(jīng)過(guò)Friedlaender 反應(yīng)得到2-取代-1，8-萘啶化合物（7）和2-取代-1，8-萘啶化合物（8）。該反應(yīng)[式（2）]經(jīng)過(guò)三組分“一鍋法”合成得到2 種混合物，缺點(diǎn)是產(chǎn)物需要分離純化，反應(yīng)成本較高。

Dormer 等[14]探索了以有機(jī)堿催化為條件研究和合成萘啶類(lèi)有機(jī)化合物（10）和（11），F(xiàn)riedlaender 環(huán)化策略實(shí)現(xiàn)高度的區(qū)域選擇性合成，萘啶化合物（10）與（11）是2 號(hào)位含有取代基的1，8-萘啶類(lèi)化合物作為取代的1，8-萘啶類(lèi)化合物，該過(guò)程是在有機(jī)堿催化下經(jīng)過(guò)縮合環(huán)化得到，見(jiàn)式（3）。

Peinador[15]研究小組以6-氨基-2-乙氧基-5-甲酰基-4-苯基煙腈（12）和2，3-丁二酮（13）為原料，在氫氧化鉀催化下，合成得到多取代基的萘啶化合物（14）。該過(guò)程一步反應(yīng)，得到1，8-萘啶類(lèi)化合物，見(jiàn)式（4）。

2010 年，Shelara 等[16]利用Friedlaender 策略合成了具有顯著熒光性能的萘啶類(lèi)化合物（16）。以鄰氨基苯甲醛（4）和氰基乙酰胺為起始原料，經(jīng)環(huán)化縮合反應(yīng)得到鄰氨基喹啉化合物（15），化合物（15）再與氰基苯乙酮經(jīng)過(guò)分子內(nèi)克萊森縮合反應(yīng)得到鄰氨基苯并萘啶類(lèi)化合物（16），該共軛結(jié)構(gòu)[見(jiàn)下頁(yè)式（5）]具有優(yōu)異的熒光性能，在熒光探針?lè)矫婢哂兄匾挠猛尽?/p>

1.2 Combes 反應(yīng)

Combes 反應(yīng)是合成喹啉化合物的一種常用方法，也是以吡啶胺和1，3-二羰基化合物反應(yīng)制備用于制備萘啶衍生物的重要方法。Greiner 等[17]以2-溴吡啶為原料經(jīng)過(guò)Combes 反應(yīng)，兩步反應(yīng)合成了多取代的萘啶衍生物（20），見(jiàn)式（6）。

Varadi 等[18]報(bào)道了一種可衍生化的2 位和7 位取代的1，8-萘啶衍生物，該研究以2，6-二氨基吡啶（21）為原料，和2-羥基丁二酸發(fā)生Combes 反應(yīng)，得到7-氨基-1，8-萘啶-2-醇（22），然后再和乙酸酐發(fā)生N-酰基化反應(yīng)得到萘啶衍生物（23），接著在三氯氧磷作用下發(fā)生氯代反應(yīng)得到萘啶衍生物（24），最后通過(guò)鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)得到炔基取代的萘啶化合物（25），見(jiàn)式（7）。

Lambert 等[19]以2-甲基5-氰基-6-氯煙酸甲酯（26）與鄰氨基苯甲酸酯衍生物（27）發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體（28），然后在多聚磷酸作用下發(fā)生Combes 反應(yīng)環(huán)化得到鄰氨基苯并萘啶酯類(lèi)化合物（29），該反應(yīng)第二步需要經(jīng)歷高溫和強(qiáng)酸性環(huán)境，具有一定的局限性，反應(yīng)見(jiàn)式（8）。

1.3 Gould-Jacobs 反應(yīng)

Gould-Jacobs 化學(xué)反應(yīng)是現(xiàn)代合成羥基喹啉的經(jīng)典策略之一。Sipoc 等[20]以2-（1-乙氧基乙基）丙二酸二乙酯（30）和苯胺發(fā)生縮合反應(yīng)，形成烯胺中間體（31），經(jīng)分子內(nèi)Gould-Jacobs 關(guān)環(huán)反應(yīng)得到4-羥基-2-甲基-1,6-萘啶-3-羧酸（32）。此反應(yīng)可用于合成各種高度官能化的羥基取代萘啶化合物（32），見(jiàn)式（9）。

Tomita 等[21]以3-（6-氯-5-氟-2-甲基吡啶-3-基）-3-氧代丙酸乙酯為原料，與原甲酸三乙酯和胺為原料合成得到烯中間體（34），然后發(fā)生Gould-Jacobs 關(guān)環(huán)，得到萘啶衍生物（35），然后與仲胺發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到萘啶衍生物（36），最后在酸性條件下水解得到1，8-萘啶衍生物（37），見(jiàn)式（10）。

2 結(jié)論與展望

萘啶是一類(lèi)重要的含氮芳香雜環(huán)化合物，存在于許多活性天然產(chǎn)物藥物分子中。因此，近年來(lái)，萘啶衍生物的合成已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。目前，已經(jīng)報(bào)道的合成萘啶環(huán)衍生物的方法主要包括Friedlaender 反應(yīng)法合成、Combes 反應(yīng)法合成、Gould-Jacobs 反應(yīng)法合成等。然而目前已經(jīng)報(bào)道的方法尚存在一定的缺點(diǎn)，例如合成時(shí)間長(zhǎng)、路線(xiàn)復(fù)雜、收率低、需要過(guò)渡金屬催化等。因而，探索萘啶藥生物的簡(jiǎn)單高效合成具有重要的研究意義，也是該領(lǐng)域后續(xù)研究工作的重點(diǎn)。本文綜述了萘啶衍生物的合成方法，希望對(duì)萘啶衍生物合成的新方法提供一定的參考作用。