陽(yáng)凌峰，張彧，徐寅，林瑞芳，喻斌*

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討真人養(yǎng)臟湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制

陽(yáng)凌峰1，張彧1，徐寅2，林瑞芳1，喻斌2*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007

應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討真人養(yǎng)臟湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制。利用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)文獻(xiàn)篩選真人養(yǎng)臟湯的活性成分及對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)，通過(guò)GEO、DisGeNET、GeneCards、PharmGKB、DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)獲取與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的靶點(diǎn)，并獲取藥物與疾病的交集靶點(diǎn)，通過(guò)STRING數(shù)據(jù)庫(kù)和R語(yǔ)言對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行蛋白相互作用分析和富集分析，借助Cytoscape3.7.2軟件篩選關(guān)鍵靶點(diǎn)和關(guān)鍵成分，然后通過(guò)AutoDock軟件進(jìn)行分子對(duì)接驗(yàn)證。共篩選出活性成分82個(gè)，包括山柰酚、人參皂苷rh2、柯里拉京、甘草查爾酮A、鞣花酸、芒柄花黃素、人參皂苷rf、油酸、玫瑰樹(shù)堿、肉桂醛等，其作用主要涉及IL6、TNF、IL1B、CASP3、HMOX1、CASP8、CASP1等74個(gè)靶點(diǎn)，靶點(diǎn)主要與NF-кB、C型凝集素受體、Toll樣受體、NOD樣受體、EB病毒感染、人類(lèi)巨細(xì)胞病毒感染、細(xì)胞凋亡等信號(hào)通路有關(guān)；分子對(duì)接結(jié)果顯示關(guān)鍵成分與對(duì)應(yīng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)具有較強(qiáng)的結(jié)合活性。真人養(yǎng)臟湯可能通過(guò)參與炎癥、感染、細(xì)胞凋亡等相關(guān)信號(hào)通路及生物功能發(fā)揮治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；GEO數(shù)據(jù)庫(kù)；分子對(duì)接；真人養(yǎng)臟湯；潰瘍性結(jié)腸炎；作用機(jī)制

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以血性腹瀉為臨床表現(xiàn)的累及結(jié)直腸的慢性炎性腸病，其發(fā)病機(jī)制與遺傳易感性、上皮屏障缺陷、免疫失調(diào)和環(huán)境因素有關(guān)[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)常采用氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療，但可能導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)[2]。中醫(yī)藥治療UC療效肯定，且具有多靶點(diǎn)整體調(diào)節(jié)、療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。

真人養(yǎng)臟湯源自《太平惠民和劑局方》，由訶子、肉豆蔻、人參、白術(shù)、白芍、木香、肉桂、當(dāng)歸、甘草等組成，具有溫補(bǔ)脾腎、澀腸固脫的功效，用于治療慢性UC有顯著療效[3-7]。實(shí)驗(yàn)研究表明，真人養(yǎng)臟湯能上調(diào)白細(xì)胞介素-10（IL-10）、Toll樣受體2（TLR2），下調(diào)腫瘤壞死因子（TNF）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）等水平，同時(shí)能升高緊密連接相關(guān)蛋白閉鎖小帶蛋白1（ZO-1）、閉鎖蛋白（occludin）含量，從而減輕UC大鼠結(jié)腸黏膜炎癥，發(fā)揮保護(hù)UC大鼠結(jié)腸黏膜屏障的作用[8-10]。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析真人養(yǎng)臟湯治療UC的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制，以期為臨床及進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究提供思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 真人養(yǎng)臟湯活性成分及其靶點(diǎn)的篩選

利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP，https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）獲取真人養(yǎng)臟湯9味中藥的活性成分，以口服生物利用度（OB）≥30%、類(lèi)藥性（DL）≥0.18為條件篩選主要活性成分。因甘草在方中為調(diào)和藥，其成分較多，為方便研究，故對(duì)其加用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：脂水分配系數(shù)（AlogP）＜5、H鍵供體數(shù)量（Hdon）＜5、H鍵受體數(shù)量（Hacc）＜5、腸上皮通透性（Caco-2）≥-0.40，以納入藥理性質(zhì)更突出的成分進(jìn)行研究[11]。并結(jié)合文獻(xiàn)，篩選出OB或DL雖低，但活性和含量較高的成分。將所篩選的活性成分借助TCMSP獲取對(duì)應(yīng)的藥物靶點(diǎn)，將結(jié)果導(dǎo)入U(xiǎn)niProt數(shù)據(jù)庫(kù)（http://www.uniprot.org/）轉(zhuǎn)化為規(guī)范的基因名。

1.2 潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)靶點(diǎn)的篩選

在GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索“ulcerative colitis”，下載編號(hào)為GSE87466的芯片數(shù)據(jù)。本研究選取48個(gè)樣本（21例健康人和27例廣泛性UC患者的結(jié)腸黏膜組織樣本）處理分析。此外，檢索GeneCards（https://www.genecards.org/）、DisGeNET（https:// www.disgenet.org/）、PharmGKB（https://www. pharmgkb.org/）、DrugBank（https://go.drugbank. com/）4個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，以確保數(shù)據(jù)更具全面性及可靠性。

1.3 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

利用R軟件獲取藥物與UC的交集靶點(diǎn)，將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)（http://string-db.org/cgi/），借助Cytoscape3.7.2軟件構(gòu)建蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)。

1.4 “中藥-成分-關(guān)鍵靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape3.7.2，借助CytoNCA插件中的度（Degree）、緊密度（Closeness）等參數(shù)篩選節(jié)點(diǎn)，將連接度大于等于中位值的節(jié)點(diǎn)確定為關(guān)鍵靶點(diǎn)。以關(guān)鍵靶點(diǎn)與相應(yīng)的成分構(gòu)建“中藥-成分-關(guān)鍵靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，獲取關(guān)鍵成分。

1.5 GO功能和KEGG通路富集分析

利用R軟件對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）富集分析，過(guò)濾條件設(shè)置為＜0.05。GO功能富集分析的生物過(guò)程（BP）、細(xì)胞成分（CC）、分子功能（MF）按照顯著性進(jìn)行排序，分別選擇GO功能富集的前10條和KEGG通路富集的前40條進(jìn)行可視化分析。

1.6 分子對(duì)接

通過(guò)PubChem平臺(tái)獲取真人養(yǎng)臟湯關(guān)鍵成分的二維結(jié)構(gòu)，基于ChemBio3D 14.0對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化及優(yōu)化，利用RSCB PDB數(shù)據(jù)庫(kù)（http://www.rcsb.org/）獲取關(guān)鍵靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，利用AutoDock Tools 1.5.6和AutoDock Vina軟件進(jìn)行分子對(duì)接。

2 結(jié)果

2.1 真人養(yǎng)臟湯活性成分及其靶點(diǎn)

通過(guò)檢索TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)，以O(shè)B≥30%、DL≥0.18為條件篩選，獲得真人養(yǎng)臟湯共計(jì)111個(gè)成分，其中訶子10個(gè)、肉桂12個(gè)、肉豆蔻11個(gè)、人參24個(gè)、白術(shù)10個(gè)、當(dāng)歸3個(gè)、白芍13個(gè)、木香7個(gè)、甘草22個(gè)。剔除重復(fù)成分后，共得到82個(gè)成分，利用UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)匹配得到195個(gè)作用靶點(diǎn)。

2.2 潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)靶點(diǎn)

通過(guò)對(duì)GSE87466芯片的48個(gè)樣本進(jìn)行差異分析（|logFC|≥1且＜0.05），獲得1060個(gè)差異表達(dá)基因，并對(duì)上調(diào)倍數(shù)最大的前20個(gè)基因和下調(diào)倍數(shù)最大的前20個(gè)基因繪制熱圖。紅色表示上調(diào)基因，綠色表示下調(diào)基因，黑色表示無(wú)明顯差異基因。GeneCards設(shè)置score≥4獲得730個(gè)靶點(diǎn)，DisGeNET設(shè)置score≥0.2獲得75個(gè)靶點(diǎn)，PharmGkb獲得15個(gè)靶點(diǎn)，DrugBank獲得16個(gè)靶點(diǎn)，剔除重復(fù)靶點(diǎn)并取交集得到1703個(gè)疾病靶點(diǎn)。

2.3 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)

將藥物與UC靶點(diǎn)取交集獲得74個(gè)交集靶點(diǎn)，導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，借助Cytoscape3.7.2軟件構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，見(jiàn)圖1。圖中節(jié)點(diǎn)為靶點(diǎn)，Degree值越大則節(jié)點(diǎn)越大、顏色越深，表示該節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)系越緊密。其中IL6、TNF、IL1B、AKT1、TP53、CXCL8、MMP9、PPARG、PTGS2、JUN、CASP3、HMOX1、CASP8、CASP1等靶點(diǎn)可能起著治療UC的關(guān)鍵作用。

圖1 真人養(yǎng)臟湯治療UC的交集靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)

2.4 “中藥-成分-關(guān)鍵靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)

將交集靶點(diǎn)通過(guò)CytoNCA插件篩選得到34個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，與相應(yīng)成分進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，見(jiàn)圖2。獲得可能的關(guān)鍵成分，見(jiàn)表1。

圖2 真人養(yǎng)臟湯治療UC“中藥-成分-關(guān)鍵靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)

表1 真人養(yǎng)臟湯治療UC的關(guān)鍵成分

2.5 GO功能和KEGG通路富集分析結(jié)果

將74個(gè)交集基因利用R語(yǔ)言進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析。得到GO富集條目2035條，其中BP、CC、MF分別1898、31、106條；KEGG通路富集條目144條。

GO功能BP中，基因富集于對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌來(lái)源分子的反應(yīng)、對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控、活性氧類(lèi)代謝過(guò)程等；CC中，基因富集于膜筏、膜微區(qū)等；MF中，基因富集于核受體活性、配體激活的轉(zhuǎn)錄因子活性、細(xì)胞因子受體結(jié)合等。見(jiàn)圖3。

圖3 真人養(yǎng)臟湯治療UC的GO功能富集分析

KEGG通路主要富集于NF-кB信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路、C型凝集素受體信號(hào)通路、EB病毒感染、TLR信號(hào)通路、炎癥性腸病、人類(lèi)巨細(xì)胞病毒感染、癌癥蛋白聚糖、NOD樣受體信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡、耶爾森菌感染、沙門(mén)氏菌感染、致病性大腸桿菌感染等。見(jiàn)圖4。

圖4 真人養(yǎng)臟湯治療UC的KEGG富集分析

2.6 分子對(duì)接結(jié)果

將部分關(guān)鍵成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接驗(yàn)證。若親和力（affinity）＜-7 kcal/mol，表示結(jié)合活性較強(qiáng)；若affinity＜-9 kcal/mol，表示結(jié)合活性非常強(qiáng)[12]。由表2可知，大部分關(guān)鍵靶點(diǎn)與相關(guān)活性成分有較好的結(jié)合活性。

表2 真人養(yǎng)臟湯部分關(guān)鍵成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)的結(jié)合能

續(xù)表2

活性成分靶點(diǎn)基因PDB ID親和力/（kcal/mol） ginsenoside rh2TNF2AZ5-9.2 IL1B6Y8M-7.6 CASP31NME-8.0 CASP11BMQ-7.1 ellipticineCASP31NME-6.6 CASP84PRZ-7.7

3 討論

本研究篩選出真人養(yǎng)臟湯的大部分關(guān)鍵成分已通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有治療UC的作用。例如，山柰酚可以通過(guò)NF-кB信號(hào)通路調(diào)控腸上皮炎癥和緊密連接蛋白功能失常[13]。鞣花酸能夠?qū)δc道發(fā)揮抗炎作用，可能與下調(diào)環(huán)氧化酶-2（COX-2）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)及抑制p38 MAPK、NF-κB、STAT3信號(hào)通路有關(guān)[14]。柯里拉京具有很好的抗腫瘤、抗氧化、抗炎等活性，通過(guò)抑制 NF-κB的活化抑制結(jié)腸炎癥和腸上皮細(xì)胞凋亡[15]。肉桂醛通過(guò)調(diào)控dectin-1/TLRs/NF-κB通路發(fā)揮抑菌和減輕UC小鼠炎癥的作用[16]。其他成分如油酸、玫瑰樹(shù)堿等與UC的相關(guān)報(bào)道較少或未見(jiàn)報(bào)道，值得進(jìn)一步研究。

PPI網(wǎng)絡(luò)分析顯示白細(xì)胞介素-6（IL6）在網(wǎng)絡(luò)中處于核心地位，IL6可以上調(diào)結(jié)腸組織中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）介導(dǎo)的miR-214轉(zhuǎn)錄，而miR-214異常表達(dá)則抑制PTEN和PDLIM2基因，使絲-蘇氨酸蛋白激酶（Akt）磷酸化和NF-κB活化[17]。STAT3可以通過(guò)下調(diào)緊密連接蛋白的水平來(lái)破壞腸黏膜屏障的完整性[18]。故真人養(yǎng)臟湯可能通過(guò)IL6/STAT3通路來(lái)保護(hù)腸黏膜屏障。白細(xì)胞介素1β（IL1B）是一種與自身免疫性疾病相關(guān)的細(xì)胞因子，與IL6、TNF-α協(xié)同在啟動(dòng)免疫炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[19]。胱天蛋白酶1（CASP1）的激活是經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑的核心，胱天蛋白酶3（CASP3）可能介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生。細(xì)胞焦亡在抵抗致病微生物感染方面發(fā)揮重要作用，與UC密切相關(guān)[20]。胱天蛋白酶8（CASP8）作為CASP3的上游激活劑，調(diào)控細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)CASP8可以激活NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體和下游的CASP1[21]，進(jìn)而促進(jìn)炎癥的發(fā)生。血紅素加氧酶1（HMOX1）不僅作為經(jīng)典的抗氧基因參與機(jī)體的抗氧化反應(yīng)，還通過(guò)誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子及與腸道微生物群相互作用而發(fā)揮抗UC作用[22]。分子對(duì)接提示山柰酚和柯里拉京與HMOX1、人參皂苷rh2與CASP1、玫瑰樹(shù)堿與CASP8均具有較好的結(jié)合能力，表明山柰酚、柯里拉京、人參皂苷rh2、玫瑰樹(shù)堿等關(guān)鍵成分可能通過(guò)HMOX1、CASP1、CASP8等相應(yīng)關(guān)鍵靶點(diǎn)參與調(diào)控細(xì)胞焦亡和細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗炎、抗氧化的作用，值得進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

GO功能富集分析結(jié)果顯示，真人養(yǎng)臟湯主要通過(guò)膜筏、膜微區(qū)等細(xì)胞成分參與脂多糖反應(yīng)、活性氧代謝、氧化應(yīng)激的調(diào)控等生物學(xué)過(guò)程，發(fā)揮核受體活性、配體激活的轉(zhuǎn)錄因子活性等分子功能?；钚匝跎稍黾雍涂寡趸钚越档褪茄仔阅c病的主要發(fā)病機(jī)制，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是炎性腸病發(fā)生、發(fā)展及嚴(yán)重程度的潛在重要的致病因素[23]。

KEGG通路富集分析結(jié)果顯示的NF-κB、JAK/STAT、PI3K-Akt、MAPK等炎癥信號(hào)通路已有大量文獻(xiàn)證實(shí)與UC有關(guān)[24]，且多條信號(hào)通路相互作用并影響NF-κB的活化，NF-κB通路可能在UC相關(guān)的通路中處于核心位置。研究表明，UC患者EB病毒、巨細(xì)胞病毒感染率會(huì)升高，且EB病毒是最常見(jiàn)的病原體，可能更多地參與了炎性腸病的發(fā)病[25]。耶爾森氏菌感染可以觸發(fā)CASP8依賴(lài)性的細(xì)胞焦亡[26]。TLR、C型凝集素受體（CLR）、NOD樣受體均是模式識(shí)別受體，識(shí)別病原體而啟動(dòng)固有免疫和誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫。CLR在調(diào)節(jié)腸道微生物群、維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)、影響炎性腸病的進(jìn)展方面發(fā)揮重要作用[27]。CLR與TLR協(xié)同激活下游信號(hào)通路而促進(jìn)機(jī)體抗細(xì)菌和真菌感染反應(yīng)[28]。因此，本研究預(yù)測(cè)真人養(yǎng)臟湯可能通過(guò)感染免疫相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮治療UC的作用。

綜上，真人養(yǎng)臟湯可能通過(guò)參與炎癥、感染、細(xì)胞凋亡等相關(guān)信號(hào)通路及生物功能以發(fā)揮治療UC的效用，體現(xiàn)了真人養(yǎng)臟湯通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮治療作用的特點(diǎn)，仍需進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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Analysis on the Mechanism ofDecoction in Treating Ulcerative Colitis Based on Network Pharmacology

YANG Ling-feng1, ZHANG Yu1, XU Yin2, LIN Rui-fang1, YU Bin2*

(1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China; 2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China)

To investigate the mechanism ofDecoction in treating ulcerative colitis based on network pharmacology.Active components ofDecoction and corresponding targets were extracted by TCMSP database and relevant literature. The ulcerative colitis-related targets were screened via GEO, DisGeNET, GeneCards, PharmGKB and DrugBank databases, and the intersection targets of drug and disease were obtained. Protein interaction analysis and enrichment analysis on the overlapping targets were undertaken through STRING database and R language. The key components and targets were screened by Cytoscape 3.7.2 software, and verified by molecular docking using AutoDock softwares.A total of 82 active components ofDecoction were screened, including kaempferol, ginsenoside rh2, corilagin, licochalcone a, ellagic acid, formononetin, ginsenoside rf, oleic acid,ellipticine and cinnamaldehyde, and their effects mainly involved 74 targets, including IL6, TNF, ILB, CASP3, HMOX1, CASP8, CASP1, etc. They were mainly related to the signaling pathways, such as NF-κB, C-type lectin receptor, Toll-like receptor, NOD-like receptor, Epstein-Barr virus infection, human cytomegalovirus infection, apoptosis, etc. The results of molecular docking showed that the key componets had strong binding activity with corresponding targets.Decoction may play a role in treating ulcerative colitis by participating in inflammation, infection, apoptosis-related signaling pathways and biological functions.

network pharmacology; GEO database; molecular docking;Decoction; ulcerative colitis; machanism

R259；R285

A

2095-5707(2022)05-0009-06

10.3969/j.issn.2095-5707.2022.05.002

陽(yáng)凌峰,張彧,徐寅,等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討真人養(yǎng)臟湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制[J].中國(guó)中醫(yī)藥圖書(shū)情報(bào)雜志,2022,46(5):9-14.

湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)國(guó)內(nèi)一流建設(shè)學(xué)科（2018－2020年）

陽(yáng)凌峰，E-mail: yanglingfeng1971@163.com

喻斌，E-mail: yubin410@163.com

（2021-12-28）

（修回日期：2022-01-19；編輯：魏民）