陳玉嫻，趙轉(zhuǎn)霞，劉耀赟

(甘肅安卓幸制藥有限公司，甘肅 蘭州 730300)

2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶為合成阿帕魯胺的中間體,在醫(yī)藥和化工生產(chǎn)領(lǐng)域中具有重要價(jià)值[1-7]。目前，2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶常見(jiàn)的制備方法是由2-羥基-3-三氟甲基吡啶經(jīng)硝化反應(yīng)制備。但傳統(tǒng)釜式生產(chǎn)方法中[10-11]，2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)具有一定的危險(xiǎn)性，存在安全生產(chǎn)隱患。

近年來(lái)，隨著國(guó)家對(duì)化工領(lǐng)域綠色及安全生產(chǎn)要求的提高，眾多新型生產(chǎn)設(shè)備相繼出現(xiàn)。目前在?；袠I(yè)應(yīng)用較廣且具有代表性的是微通道連續(xù)反應(yīng)裝置[12-14]。實(shí)踐表明，該裝置在化工安全生產(chǎn)、降低能耗及節(jié)約成本等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[15-17]。

康寧G1反應(yīng)器為新型微通道設(shè)備系統(tǒng)，具有廣泛的抗化學(xué)腐蝕性能、優(yōu)異的耐壓性能(18 kg)、優(yōu)異的傳質(zhì)和換熱性能，其總換熱效率和流體混合的傳質(zhì)性能均比傳統(tǒng)的攪拌效果更好。本工作采用康寧G1反應(yīng)器，考察了2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)的影響因素，得到了一組相對(duì)優(yōu)化的反應(yīng)條件，以保證生產(chǎn)安全、高效的進(jìn)行。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

2-羥基-3-三氟甲基吡，98%，上海阿拉丁生物科技股份有限公司；硫，硝酸，化學(xué)純，白銀良友化學(xué)試劑有限公司；二氯甲烷，工業(yè)純，天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司；氨水，化學(xué)純，天津市百世化工有限公司。

康寧G1反應(yīng)器、HC-G1-B-2T康寧加熱冷卻控溫系統(tǒng)，美國(guó)康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司；NP7010C鈦泵，江蘇漢邦科學(xué)與工程有限責(zé)任公司；TX3202L島津電子天平，島津菲律賓工廠；賽默飛UItimate3000高效液相色譜儀(HPLC)，蘭州中科安泰分析科技有限公司；DF-101S集熱式磁力攪拌器，鄭州杜甫儀器廠。

1.2 2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶的制備

1.2.1 物料的準(zhǔn)備

產(chǎn)物的制備過(guò)程中需要兩股物料，將其標(biāo)記為A料、B料，表1為兩股物料的組分配比。

表1 A料、B料組分組成

1.2.2 反應(yīng)工藝

2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)微通道示意如圖1所示。

1)將2-羥基-3-三氟甲基吡啶與溶劑硫酸按表1配料，于20～40 ℃持續(xù)攪拌直至無(wú)可見(jiàn)固體顆粒，得A料。2)將硝酸與硫酸按表1配料，于0～5 ℃攪拌混合，得B料。

3)將A料于15～30 ℃低速(3～5 mL/min)充滿微通道管路。

4)通過(guò)計(jì)量泵控制物料流速，反應(yīng)溫度通過(guò)外部換熱器進(jìn)行控制，換熱介質(zhì)為硅油。

圖1 微通道反應(yīng)示意

1.2.3 后處理

將微通道反應(yīng)器中的反應(yīng)液通入冰塊中，于-3～0 ℃淬滅，冰塊用量為原料用量的10倍；淬滅后的反應(yīng)液用中和劑(25%氨水、20%氫氧化鈉水溶液)，持續(xù)機(jī)械攪拌，直至pH=5～6；將所得固液混合液靜置30 min后，反復(fù)抽濾、水洗，得2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶。所得廢液冷凍作為冷卻液，反復(fù)使用，可進(jìn)一步降低成本。

1.3 產(chǎn)物性能測(cè)試方法

產(chǎn)物的收率及純度通過(guò)計(jì)算及高效液相色譜儀測(cè)定。

2 結(jié)果與討論

2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)為快速、強(qiáng)放熱反應(yīng)，在傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器中存在反應(yīng)放熱迅速，無(wú)法及時(shí)釋放、反應(yīng)溫度無(wú)法精確控制、反應(yīng)液攪拌不均勻等缺陷。而在微通道反應(yīng)器中，尺寸微型化強(qiáng)化了設(shè)備的傳熱、傳質(zhì)過(guò)程，并實(shí)現(xiàn)工藝的連續(xù)化。實(shí)驗(yàn)通過(guò)液相色譜法考察了原料配比、反應(yīng)溫度、停留時(shí)間等因素對(duì)反應(yīng)的影響。

2.1 液相色譜分析

液相分析用檢測(cè)柱為C18柱，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相：乙腈為流動(dòng)相A，0.1%的甲酸溶液為流動(dòng)相B，按表2進(jìn)行梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm。產(chǎn)物液相色譜見(jiàn)圖2。

表2 洗脫梯度

圖2 產(chǎn)物的高效液相色譜

2.2 硝酸/原料摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響

在2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)階段，為使原料轉(zhuǎn)化完全，通常使硝酸用量過(guò)量，但硝酸過(guò)量會(huì)影響反應(yīng)成本和反應(yīng)安全。因此，根據(jù)初步探索實(shí)驗(yàn)，固定反應(yīng)條件混合酸強(qiáng)91.15%，停留時(shí)間47.6 s，反應(yīng)溫度90 ℃，改變硝酸用量考察了硝酸與原料摩爾比對(duì)硝化反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 n(硝酸)∶n(原料)對(duì)反應(yīng)的影響

由表3可以看出：隨著硝酸用量的增加，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率逐步升高；但硝酸用量過(guò)高時(shí)，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率有降低趨勢(shì)，且產(chǎn)物純度有所降低。因此，最佳n(硝酸)∶n(原料)為2.10∶1。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

硝化反應(yīng)為強(qiáng)放熱快速反應(yīng)過(guò)程，常規(guī)反應(yīng)器中，提高溫度會(huì)引起多硝化、氧化等多種副反應(yīng)發(fā)生。微通道反應(yīng)器具備較大傳熱系數(shù)，能夠有效提高傳質(zhì)、傳熱，從而避免過(guò)熱現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)中固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1、混合酸強(qiáng)91.15%、停留時(shí)間47.6 s反應(yīng)條件，考察反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 不同反應(yīng)溫度下產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率

由表4可以看出：隨著反應(yīng)溫度的升高，原料轉(zhuǎn)化率持續(xù)提高；當(dāng)溫度30～90 ℃，原料轉(zhuǎn)化率有明顯的提高；但是，溫度進(jìn)一步提高時(shí)，副產(chǎn)物增多，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)量降低。因此，最佳反應(yīng)溫度為90 ℃。

2.4 停留時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

微通道反應(yīng)停留時(shí)間與釜式反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間相同，都是衡量一個(gè)反應(yīng)周期的重要參數(shù)。因此，實(shí)驗(yàn)固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1，混合酸強(qiáng)91.15%，反應(yīng)溫度90 ℃，考察停留時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

由表5可以看出，微通道反應(yīng)與傳統(tǒng)釜式相比，反應(yīng)周期大大縮短。當(dāng)固定反應(yīng)溫度90 ℃、n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1、混合酸強(qiáng)91.15%時(shí)，隨著停留時(shí)間的增加，原料含量呈現(xiàn)先減后增趨勢(shì)；同時(shí)，產(chǎn)物的含量呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推測(cè)：停留時(shí)間的增加有利于產(chǎn)物的生成；但停留時(shí)間的增加延長(zhǎng)了反應(yīng)時(shí)間，從而會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)成本的提高，生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)效益受影響。因此，確定最佳停留時(shí)間為40.0 s。

2.5 不同后處理?xiàng)l件對(duì)反應(yīng)的影響

在反應(yīng)溫度90 ℃、n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1、停留時(shí)間40.0 s、混合酸強(qiáng)91.15%時(shí)，做平行實(shí)驗(yàn)。采用不同的中和劑對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行后處理，考察后處理方式對(duì)2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 不同中和劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響

由表6可知：該反應(yīng)條件下實(shí)驗(yàn)可以重復(fù)進(jìn)行，具有穩(wěn)定性和重復(fù)性。當(dāng)中和劑為25%氨水時(shí)，收率及產(chǎn)品純度都較佳；且較25%氫氧化鈉后處理，收率高約3%，節(jié)約了生產(chǎn)成本、降低了能耗。這是由于銨鹽在水中的溶解度較鈉鹽高，因此在銨鹽溶液中產(chǎn)物析出率較高，故而產(chǎn)品收率較佳。考慮生產(chǎn)成本和能耗等因素，選擇中和劑為25%氨水較佳。

2.6 廢鹽水后處理

使用過(guò)程中可以先將含鹽廢水冷卻后，重復(fù)利用。生產(chǎn)使用一時(shí)間后，當(dāng)含鹽量過(guò)高導(dǎo)致鹽分有所析出，影響產(chǎn)品純度時(shí)，可將銨鹽廢水進(jìn)行集中儲(chǔ)存，在太陽(yáng)能加熱作用下進(jìn)行蒸發(fā)、濃縮。將析出的銨鹽進(jìn)行再結(jié)晶，配置成飽和鹽水進(jìn)行重復(fù)利用。

3 結(jié) 論

通過(guò)微通道反應(yīng)器制備了2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶產(chǎn)物。綜合考慮生產(chǎn)安全、生產(chǎn)成本和能耗等因素，確定了2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶微通道最佳合成和后處理?xiàng)l件。反應(yīng)條件：n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1、溫度90 ℃、停留時(shí)間40.0 s、混合酸強(qiáng)91.15%。后處理?xiàng)l件：中和劑為25%氨水、中和后pH值5～6。