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        重度子癇前期胎盤組織中sVCAM-1、GDF-15的表達(dá)及其臨床意義*

        2022-09-21 11:18:46劉艷秋馬小艷賀龍風(fēng)王薈
        關(guān)鍵詞:初產(chǎn)婦內(nèi)皮細(xì)胞胎盤

        劉艷秋,馬小艷,賀龍風(fēng),王薈

        (江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,江蘇鎮(zhèn)江 212002)

        妊娠高血壓是育齡女性妊娠期特有疾病,發(fā)生率為5%~12%[1]。 重度子癇前期(severe preeclampsia, SPE)是妊娠高血壓中病情較為嚴(yán)重的類型之一,發(fā)生率為14.2%左右,可累及心、腦、胎盤等重要組織器官,是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局,甚至孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的主要原因[2-3]。目前關(guān)于SPE的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,這給SPE 的預(yù)防、治療帶來困難??扇苄匝軆?nèi)皮黏附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecula-1, sVCAM-1)是細(xì)胞黏附分子免疫球蛋白超家族成員,主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面,近期研究[4]顯示,sVCAM-1 與胎盤絨毛血管內(nèi)皮損傷關(guān)系密切,sVCAM-1 的表達(dá)可能與妊娠高血壓有關(guān)。生長分化因子-15(growth differentiation factor 15, GDF-15)是生長分化因子家族成員之一,細(xì)胞凋亡因子p53 可誘導(dǎo)GDF-15 過表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5]。研究[6-7]發(fā)現(xiàn),GDF-15表達(dá)在子癇前期(Preeclampsia, PE)患者胎盤組織中異常升高。但目前國內(nèi)尚未見胎盤組織中sVCAM-1、GDF-15 的表達(dá)與PE 患者病情關(guān)系的驗(yàn)證報道,鑒于此,本研究針對上述問題開展研究,現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2018年5月—2021年5月江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)檢住院行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠的204 例妊娠高血壓患者。其中,單純?nèi)焉锔哐獕夯颊?7 例(妊娠高血壓組),年齡22~30 歲,平均(25.99±3.12)歲;孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為22.14~26.35 kg/m2,平均(24.18±1.65)kg/m2;終止孕周為34~39 周,平均(36.42±1.47)周;初產(chǎn)婦42 例。PE 患者52 例(PE組),年齡23~34 歲,平均(27.60±3.11)歲;孕前BMI 為22.49~26.94 kg/m2,平均(24.60±1.65)kg/m2;終止孕周33~38 周,平均(35.28±1.71)周;初產(chǎn)婦31 例。SPE 患者65 例(SPE 組),年齡22~32 歲,平均(28.14±2.68)歲;孕前BMI 為22.98~27.08 kg/m2,平均(24.89±1.87)kg/m2;終止孕周為32~38 周,平均(34.02±1.96)周;初產(chǎn)婦40 例。另選取同期本院產(chǎn)檢住院因骨盆狹窄行剖宮產(chǎn)分娩的健康妊娠孕婦52 例為對照組,年齡22~31 歲,平均(24.32±2.17)歲;孕前BMI 為22.18~25.89 kg/m2,平均(23.71±1.66)kg/m2;終止孕周為37~40 周,平均(38.69±1.18)周;初產(chǎn)婦23 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者家屬簽署知情同意書。

        納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中妊娠高血壓、PE、SPE 的診斷標(biāo)準(zhǔn),對照組為健康妊娠孕婦;②單胎妊娠者;③自然受孕;④自愿簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并甲狀腺功能亢進(jìn)、貧血、惡性腫瘤者;②合并免疫缺陷、傳染性疾病、血液系統(tǒng)疾病者;③伴有外周神經(jīng)疾病、精神性疾病、認(rèn)知功能障礙者;④心、肝、腎等重要臟器功能嚴(yán)重障礙者;⑤生殖器官畸形、多胎妊娠者;⑥伴有高滲昏迷、酮癥酸中毒、嚴(yán)重貧血者。

        1.2 研究方法

        1.2.1 觀察指標(biāo)所有研究對象的基本資料及分娩前后生化指標(biāo),包括年齡、孕前BMI、初產(chǎn)婦、自然流產(chǎn)、高血壓、糖尿病、腎炎、平均動脈壓、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血肌酐、尿素氮,血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、CXC 趨化因子配體16(CXCL16)、胱抑素C、成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF-21)、N-端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α),以及剖宮產(chǎn)分娩后胎盤組織中sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA 相對表達(dá)量。

        1.2.2 qRT-PCR 檢測胎盤組織中sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA相對表達(dá)量無菌條件下取距分娩胎盤母體面邊緣約2 cm 的胎盤組織,剪成約1 cm×1 cm×1 cm 大小的組織塊,無菌生理鹽水洗滌,置于-80℃冰箱冷凍保存。TRIzol 法提取細(xì)胞總RNA,用microRNA Isolation Kit 試劑盒(購自美國Bio-Rad 公司)分離RNA,采用Superscript RT Kit 試劑盒(上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司提供)逆轉(zhuǎn)錄成cDNA,用SYBR Green PCR Master Mix 試劑盒(購自大連寶生物工程有限公司)進(jìn)行實(shí)時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR),用PCR 儀(7500 Fast Real-Time PCR System PCR,美國ABI 公司)檢測。反應(yīng)體系:基因組DNA 1μL、引物各0.5 μL、PCR 緩沖液10 μL、蒸餾水8 μL。反應(yīng)條件:95℃預(yù)變性2 min,95℃變性10 s,60℃退火20 s,共40 個循環(huán),最后再進(jìn)行1 個循環(huán)(95℃預(yù)變性60 s,55℃變性60 s,95℃退火30 s)獲取熔解曲線及循環(huán)閾值(即Ct 值),每次實(shí)驗(yàn)設(shè)計3 個復(fù)孔,重復(fù)3 次實(shí)驗(yàn)。以GAPDH 作為內(nèi)參對照,2-ΔΔCt法計算胎盤組織中目的基因sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA 相對表達(dá)量。引物序列見表1。

        表1 qRT-PCR引物序列

        1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以例(%)表示,比較用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性分析用Pearson 法;多因素分析采用逐步Logistic 回歸模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 各組胎盤組織中sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA相對表達(dá)量的比較

        對照組、妊娠高血壓組、PE 組及SPE 組胎盤組織中sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA 相對表達(dá)量比較,經(jīng)方差分析,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),對照組sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA 相對表達(dá)量低于妊娠期高血壓組、PE 組及SPE 組(P<0.05),妊娠期高血壓組sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA相對表達(dá)量低于PE 組和SPE 組(P<0.05),PE 組sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA 相對表達(dá)量低于SPE 組(P<0.05)。見表2。

        表2 各組胎盤組織中sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA相對表達(dá)量比較 (±s)

        表2 各組胎盤組織中sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA相對表達(dá)量比較 (±s)

        注:①與對照組比較,P <0.05;②與妊娠高血壓組比較,P <0.05;③與PE組比較,P <0.05。

        GDF-15 mRNA 1.31±0.20 1.60±0.25①2.01±0.31①②3.18±0.36①②③525.838 0.000組別對照組妊娠高血壓組PE組SPE組F 值P 值n 52 87 52 65 sVCAM-1 mRNA 1.08±0.15 1.41±0.22①1.79±0.26①②2.96±0.32①②③700.099 0.000

        2.2 sVCAM-1 mRNA與GDF-15 mRNA的相關(guān)性

        Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示,SPE 患者sVCAM-1 mRNA 與GDF-15 mRNA 呈正相關(guān)(r=0.621,P=0.001)。見圖1。

        圖1 sVCAM-1 mRNA與GDF-15 mRNA的相關(guān)性散點(diǎn)圖

        2.3 SPE組和PE組基本資料的比較

        SPE 組與PE 組年齡、BMI、初產(chǎn)婦、自然流產(chǎn)、高血壓、糖尿病、腎炎、平均動脈壓、TG、TC、ALT、堿性磷酸酶、AST、血肌酐、尿素氮、胱抑素C、NT-proBNP、TNF-α 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);SPE 組與PE 組MMP-9、CXCL16、FGF-21,以及sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA 相對表達(dá)量比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),SPE 組高于PE 組。見表3。

        表3 SPE組和PE組基本資料的比較

        2.4 SPE 影響因素的多因素逐步Logistic 回歸分析

        以PE 患者是否發(fā)展為SPE(即PE 病情)為因變量(否= 0,是= 1),以MMP-9、CXCL16、FGF-21,以及sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA 相對表達(dá)量為自變量(計量資料自變量賦值為原始數(shù)值)進(jìn)行多因素逐步Logistic 回歸分析,α入=0.05、α出=0.10,結(jié)果顯示,sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA是SPE 發(fā)生的影響因素(P<0.05)。見表4。

        表4 SPE影響因素的多因素逐步Logistic回歸分析參數(shù)

        3 討論

        妊娠是受精卵形成、輸送、分裂、胚胎發(fā)育、滋養(yǎng)層細(xì)胞、子宮內(nèi)膜相互作用,進(jìn)而著床的一個過程。胚胎植入涉及細(xì)胞黏附、增殖、血管新生等一系列復(fù)雜生理過程,任一過程出現(xiàn)問題均可造成妊娠期疾病或不良妊娠結(jié)局。PE 是婦產(chǎn)科常見的一種妊娠期疾病,發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,涉及多臟器、多系統(tǒng)病理生理變化。KN?FLER 等[9]研究顯示PE 患者胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中出現(xiàn)細(xì)胞核形態(tài)不規(guī)則、核膜固縮等異常形態(tài)改變,說明PE 患者胎盤組織細(xì)胞形態(tài)存在損傷,滋養(yǎng)細(xì)胞呈現(xiàn)凋亡傾向。細(xì)胞黏附分子可通過白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附作用,使平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,出現(xiàn)缺血-炎癥、微循環(huán)阻塞等病理反應(yīng),其在妊娠期疾病中具有重要作用[10-11]。 目前國內(nèi)雖已報道sVCAM-1、GDF-15 與妊娠高血壓發(fā)生有關(guān)[12-13],但尚缺乏胎盤組織中sVCAM-1、GDF-15 的表達(dá)與PE 患者病情關(guān)系的驗(yàn)證報道。

        HONG 等[14]研究顯示,PE 組血漿GDF-15 水平高于妊娠高血壓組,SPE 組血漿GDF-15 高于PE組。本研究通過檢測胎盤組織中sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA 相對表達(dá)量,結(jié)果顯示,對照組胎盤組織中sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA 相對表達(dá)量低于妊娠高血壓組、PE 組及SPE 組,妊娠高血壓組低于PE 組和SPE 組,PE 組低于SPE 組,提示sVCAM-1、GDF-15 不僅與妊娠高血壓發(fā)病有關(guān),可能還與PE 患者病情有關(guān)。缺血可造成母體血管內(nèi)皮損傷,刺激血栓素等縮血管因子過量分泌,前列環(huán)素等舒血管物質(zhì)合成降低,誘導(dǎo)小血管痙攣,誘發(fā)PE。sVCAM-1 過表達(dá)可刺激活化T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等跨內(nèi)皮細(xì)胞募集至炎癥部位,sVCAM-1 介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞功能還可通過分泌細(xì)胞毒性物質(zhì)致使內(nèi)皮細(xì)胞損傷,并在花生四烯酸等生成物的作用下增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,出現(xiàn)高血壓等PE 臨床癥狀。GDF-15 的表達(dá)呈現(xiàn)組織特異性,在健康機(jī)體組織中不表達(dá)或極低表達(dá),在妊娠情況下出現(xiàn)高表達(dá)[15]。女性妊娠時胎盤組織中存在滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡[16],GDF-15 具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用,參與胎盤形成環(huán)節(jié),GDF-15 過表達(dá)可促進(jìn)胎盤組織滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡過程,影響滋養(yǎng)細(xì)胞的分化、黏附、侵入等功能,胎盤細(xì)胞凋亡失衡,出現(xiàn)PE 等病理妊娠。

        本研究多因素逐步Logistic 回歸分析結(jié)果顯示,sVCAM-1 mRNA、GDF-15 mRNA 是SPE 發(fā)生的影響因素,提示并印證胎盤組織中sVCAM-1、GDF-15的表達(dá)與PE 病情有關(guān),sVCAM-1、GDF-15 高表達(dá)妊娠者出現(xiàn)SPE 的風(fēng)險高。sVCAM-1 高表達(dá)可抑制血管活性物質(zhì)合成,加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,影響內(nèi)皮細(xì)胞的血氧交換功能,促進(jìn)全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致毛細(xì)血管痙攣、胎盤局部缺氧缺血,促進(jìn)PE病情進(jìn)展,發(fā)展至SPE。SPE 患者病情較重,胎盤組織滋養(yǎng)層細(xì)胞過度凋亡,細(xì)胞凋亡因子p53 過度激活,進(jìn)而誘導(dǎo)下游GDF-15 高表達(dá),誘發(fā)或加劇胎盤缺氧,影響胎盤功能,并可形成惡性循環(huán)。

        綜上所述,胎盤組織中sVCAM-1、GDF-15 的異常表達(dá)可能與PE 發(fā)病有關(guān),sVCAM-1、GDF-15高表達(dá)可能使PE 患者進(jìn)展為SPE。本研究不足之處在于為單中心研究,樣本量有限,后期可開展多中心、大樣本量研究進(jìn)一步佐證本研究結(jié)論,但sVCAM-1、GDF-15 在妊娠高血壓不同疾病程度時期的發(fā)病機(jī)制中如何發(fā)揮作用,仍需后續(xù)進(jìn)一步探討。臨床需高度重視sVCAM-1、GDF-15 異常高表達(dá)的妊娠人群,盡早開展醫(yī)療應(yīng)對措施,以期改善預(yù)后。

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