盧昊陽(yáng)，戎成振，肖 慧，薛陽(yáng)誠(chéng)，代曼玉，賈卓然，陳 剛，趙 韌

作者單位：1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 2300222阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，阜陽(yáng) 236000

ST段抬高型急性心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)是心肌梗死的常見(jiàn)類(lèi)型，指患者因冠脈病變引起血供急劇減少或中斷，致使心肌急性缺血發(fā)生心肌壞死[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是目前開(kāi)通梗死血管、重建血運(yùn)、降低梗死損傷最常用的治療策略[2]。但術(shù)中球囊擴(kuò)張和旋磨旋切等會(huì)使內(nèi)皮碎片和血栓微栓子阻塞微血管造成缺血再灌注損傷，心肌缺血再灌注通過(guò)介導(dǎo)多種離子導(dǎo)致鈣超載從而誘發(fā)心律失常[3]，上述等因素都增加了圍術(shù)期不良心血管事件概率。尼可地爾是一種能同時(shí)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及微血管的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)敏感的鉀離子通道開(kāi)放劑，已在臨床預(yù)防皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)患者再灌注障礙、保護(hù)缺血心肌方面發(fā)揮了積極作用[4]。穩(wěn)心顆粒是由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院借鑒古方并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)反復(fù)篩選研制而成的臨床驗(yàn)方，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞Na+、K+和Ca+多種離子從而減少心肌缺血引起的心律失常發(fā)生，并且增加冠狀動(dòng)脈血流量，安全性良好，副作用小[5-6]。之前研究[7]顯示兩藥聯(lián)用在治療缺血性心肌病合并房性心律失常時(shí)不僅能發(fā)揮協(xié)同增效作用而且可以充分改善患者心功能提高臨床療效?；诖?，該研究擬分析冠脈內(nèi)注射用尼可地爾聯(lián)合穩(wěn)心顆粒對(duì)STEMI患者PCI術(shù)后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)事件發(fā)生情況及相關(guān)預(yù)后指標(biāo)的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2016年12月—2020年12月于阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院和安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心接受PCI的160例STEMI患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]中STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病；③發(fā)病時(shí)間在12 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① PCI術(shù)前接受過(guò)溶栓治療；② 合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙；③ 心臟介入治療史或冠脈旁路移植史；④ 合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或惡性腫瘤等疾病；⑤ 心源性休克者；⑥ 近三月使用過(guò)尼可地爾或抗心律失常藥物；⑦ 對(duì)尼可地爾或穩(wěn)心顆粒過(guò)敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意。按照隨機(jī)數(shù)表法：將患者按就診順序依次編號(hào)。使用 EXCEL生成從1到400的隨機(jī)數(shù)表。從隨機(jī)數(shù)表的任意一列一行開(kāi)始，從上到下依次讀取一個(gè)隨機(jī)數(shù)，將得到的隨機(jī)數(shù)放入帶有編號(hào)的信封。從與患者編號(hào)相同的信封中取出隨機(jī)數(shù)字，將隨機(jī)數(shù)字除以組數(shù)4，按余數(shù)分組(n=40)，若整除則為分到第四組。將入院患者分為對(duì)照、尼可地爾、穩(wěn)心顆粒和聯(lián)合組。在納入的160例患者中，男93例，女67例，年齡39～89(62.34±11.08)歲，對(duì)照組男24例，女16例，年齡39～87歲；尼可地爾組男22，女18例，年齡46～89歲；穩(wěn)心顆粒組男22例，女18例，年齡42～88歲；聯(lián)合組男25例，女15例，年齡48～88歲。

1.2 治療方法4組患者PCI術(shù)前均給予阿司匹林(國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171021，批號(hào)：190621，規(guī)格：100 mg/片，產(chǎn)地：拜耳醫(yī)藥保健有限公司)300 mg、氯吡格雷(國(guó)藥準(zhǔn)字：J20180029，批號(hào)：9A875，規(guī)格：75 mg/片，產(chǎn)地：賽諾菲制藥有限公司)600 mg和阿托伐他汀鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051408，批號(hào)：CL9527，規(guī)格：20 mg/片，產(chǎn)地：輝瑞制藥有限公司)20 mg口服。術(shù)中在導(dǎo)絲或球囊經(jīng)過(guò)罪犯血管后，尼可地爾組和聯(lián)合組均于冠脈內(nèi)注射尼可地爾(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20120069，批號(hào)：18030302，規(guī)格：12 mg/支，產(chǎn)地：北京四環(huán)科寶制藥有限公司)4 mg+生理鹽水10 ml的混合液，對(duì)照組和穩(wěn)心顆粒組同期注射生理鹽水10ml。穩(wěn)心顆粒組和聯(lián)合組患者術(shù)前給予穩(wěn)心顆粒(國(guó)藥準(zhǔn)字：Z10950026，批號(hào)：2007142，規(guī)格：5 g/袋，產(chǎn)地：山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司)沖服，1袋/次，3次/d，對(duì)照組和尼可地爾組患者給予安慰劑口服。術(shù)后四組無(wú)禁忌證者均常規(guī)給予心梗藥物治療。

1.3觀察指標(biāo)①基本資料：患者的年齡、性別、是否吸煙、有無(wú)高血壓、有無(wú)糖尿病、Killip分級(jí)、病變血管數(shù)目、罪犯血管、血栓抽吸、置入支架數(shù)和用藥情況。②住院期間MACE發(fā)生情況：術(shù)后再灌注心律失常、惡性心律失常、再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓、心功能惡化、腦卒中、全因死亡。③療效指標(biāo)：ST段回落、心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)血流分級(jí)、術(shù)后校正的 TIMI 血流幀數(shù)(corrected TIMI frame count, cTFC)、肌鈣蛋白I(cardiactroponin I, cTn I)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes-MB, CK-MB)峰值、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)。④用藥安全性指標(biāo)：收縮壓、舒張壓、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、血清肌酐(creatinine, Cr)、心率。

指標(biāo)測(cè)定方法：① 分別于PCI手術(shù)前后采集患者肘靜脈血送往檢驗(yàn)科檢查，并記錄實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)；② 分別于術(shù)前與術(shù)后2 h行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，將ST段回落≥70%界定為ST段回落，否則為未回落；③ 采用思創(chuàng)圖像處理工作站測(cè)定cTFC，右前斜 30°+足位 30°體位和右前斜30°+頭位30°體位分別分析左前降支和左回旋支，左前斜45°體位用于右冠狀動(dòng)脈分析，2名手術(shù)醫(yī)師測(cè)定取平均值后將cTFC>40幀判定為慢血流或無(wú)血流；④ 術(shù)后次晨采集外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min后收集上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定cTn I和CK-MB；⑤ 入院一周行心臟彩超檢查，測(cè)量并計(jì)算LVEF；于術(shù)后48 h測(cè)定各用藥安全性指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 4組患者臨床基本資料比較4組患者臨床基本資料間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 4組患者住院期間MACE發(fā)生情況比較患者M(jìn)ACE總發(fā)生率分別為47.5%、30.0%、30.0%和22.5%，4組患者惡性心律失常、再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓、心功能惡化、腦卒中、全因死亡發(fā)生情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而術(shù)后再灌注心律失常發(fā)生情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組術(shù)后再灌注心律失常發(fā)生率低于對(duì)照組和尼可地爾組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 4組患者PCI術(shù)后相關(guān)指標(biāo)比較4組患者ST段回落、TIMI、cTFC、無(wú)復(fù)流/慢復(fù)流、cTn I峰值、CK-MB峰值、LVEF比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合組無(wú)復(fù)流/慢復(fù)流發(fā)生率和cTn I峰值低于對(duì)照組和穩(wěn)心顆粒組(P<0.05)，CK-MB峰值低于對(duì)照組(P<0.05)，cTFC低于對(duì)照組、穩(wěn)心顆粒組和尼可地爾組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 4組患者用藥安全性指標(biāo)比較4組患者收縮壓、舒張壓、Cr、ALT、心率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

3 討論

STEMI為臨床心血管病常見(jiàn)急性危重癥，PCI術(shù)是現(xiàn)階段治療STEMI常用方案，雖然PCI開(kāi)通了心外膜冠狀動(dòng)脈，但多伴有缺血再灌注損傷，降低心肌術(shù)后灌注水平，術(shù)后并發(fā)癥, 尤其是圍術(shù)期病死率也相應(yīng)增多，極大降低了患者的獲益。張勝波等[9]針對(duì)40例接受PCI術(shù)后發(fā)生MACE事件死亡的病例研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后1周內(nèi)死亡率較高(28，70.0%)。因此減少?lài)g(shù)期MACE，特別是如何有效減少再灌注損傷使患者從PCI中最大獲益值得人們重視。

表1 四組患者臨床基本資料比較[n=40，n(%)]

表2 四組患者住院期間MACE發(fā)生情況比較[n=40，n(%)]

再灌注損傷主要包括再灌注心律失常、無(wú)復(fù)流/慢血流等現(xiàn)象。既往研究[10]表明,無(wú)復(fù)流/慢血流已被證明作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素可以引起急診PCI術(shù)后MACE事件發(fā)生。再灌注心律失常則是STEMI患者PCI術(shù)后死亡的主要原因之一，且在PCI術(shù)后圍術(shù)期內(nèi)發(fā)生率較高[11]。本研究結(jié)果顯示4組患者再灌注心律失常多達(dá)22例，慢血流/無(wú)復(fù)流的患者18例。心肌缺血再灌注時(shí)大量Na+和Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而增加潛在起搏點(diǎn)的舒張后期除極，并抑制K+電流進(jìn)而誘發(fā)室性心律失常[12]。針對(duì)上述機(jī)制，國(guó)內(nèi)外有大量研究[13-14]證明，尼可地爾開(kāi)放ATP敏感鉀離子通道減輕鈣超載的作用，可擴(kuò)張微冠脈，改善血管內(nèi)皮功能，產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)，從而減少缺血對(duì)心肌細(xì)胞的損傷。對(duì)改善STEMI患者的心肌微循環(huán)，PCI術(shù)后保護(hù)缺血心肌，減少梗死面積等具有積極作用。穩(wěn)心顆粒作為臨床常用的廣譜抗心律失常藥物由黨參、甘松、琥珀、三七、黃精5味中藥組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)從多方面證實(shí)[6,15]，穩(wěn)心顆粒可以控制血小板聚集降低凝血酶活性、血漿黏度并改善心肌缺血，通過(guò)提高紅細(xì)胞 Na+-K+-ATP 酶活性改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，并能抑制L型Ca2+通道降低心肌缺血導(dǎo)致的心律失常發(fā)生率。黃涯 等[16]也指出穩(wěn)心顆?？赏ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)離子通道，改變Cx及其mRNA的表達(dá)水平,調(diào)節(jié)CaM/CaMKⅡ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白發(fā)揮改善心肌缺血大鼠電生理重構(gòu)的作用。

表3 4組患者PCI術(shù)后相關(guān)指標(biāo)比較

表4 四組患者用藥安全性指標(biāo)比較

本研究結(jié)果顯示聯(lián)合組無(wú)復(fù)流/慢復(fù)流發(fā)生率和cTn I峰值低于對(duì)照組和穩(wěn)心顆粒組(P<0.05)，CK-MB峰值低于對(duì)照組(P<0.05)，cTFC低于對(duì)照組、穩(wěn)心顆粒組和尼可地爾組(P<0.05)。心肌酶譜指標(biāo)CK-MB和cTn I反映心肌損傷程度，cTFC可評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈再通后心肌血流再灌注情況，證明冠脈內(nèi)注射用尼可地爾聯(lián)合穩(wěn)心顆?？筛纳芇CI術(shù)后心肌血流灌注情況，減輕圍術(shù)期心肌缺血損傷。聯(lián)合組術(shù)后再灌注心律失常發(fā)生率相較于對(duì)照組和尼可地爾組降低(P<0.05)，提示冠脈內(nèi)注射用尼可地爾聯(lián)合穩(wěn)心顆粒可有效減少PCI術(shù)后圍術(shù)期再灌注心律失常發(fā)生。

安全性方面，已有大量研究證實(shí)了冠脈內(nèi)注射用尼可地爾和穩(wěn)心顆粒分別在PCI患者應(yīng)用中具有良好的用藥安全性，本次結(jié)果顯示聯(lián)合組與其他三組患者PCI術(shù)后的舒張壓、收縮壓、Cr、ALT、心率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，初步肯定了兩者聯(lián)用的安全性。但聯(lián)合組、對(duì)照組及尼可地爾組分別均有一例患者全因死亡，可能與患者基礎(chǔ)情況和病情嚴(yán)重程度有關(guān)，表明冠脈內(nèi)注射用尼可地爾聯(lián)合穩(wěn)心顆粒雖能一定程度改善患者的血流情況和心功能，但在避免高?；颊咚劳龇矫娴淖饔萌耘f有限。