苗 曦，王曉宇，馬利雙，許慕蓉，趙曉彤，王佑民，陳明衛(wèi)

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230022

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以肥胖、高血糖、血脂異常以及高血壓等聚集發(fā)病為特征的臨床癥候群，與動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism，SCH)為輕度甲狀腺功能減退癥，實驗室檢查特點為血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高，游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平尚在正常范圍內(nèi)。研究[1]發(fā)現(xiàn)，高TSH水平與血脂紊亂、高血凝狀態(tài)、血液動力學(xué)異常以及內(nèi)皮功能損傷有關(guān)，會增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險。目前有關(guān)SCH患者中TSH水平與MS相關(guān)性研究尚不多見。該研究選取合肥市某區(qū)2 628例年齡大于18歲的常住居民作為研究對象，探討SCH患者中MS發(fā)病風(fēng)險及其影響因素，了解SCH患者中不同血清TSH水平與MS發(fā)病關(guān)系，以期為SCH中MS的篩查及防治提供一定的臨床指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 研究對象根據(jù)“甲狀腺疾病和糖尿病全國調(diào)查(TIDE)”項目組制作的操作手冊，采取整群抽樣橫斷面調(diào)查的方法，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，于2017年1-2月選取合肥市包河區(qū)2 628例常住居民作為調(diào)查對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，居住時間≥5年；無認(rèn)知障礙，能配合完成現(xiàn)場流調(diào)工作。排除標(biāo)準(zhǔn)：有甲狀腺疾病史；近半年來服用過含碘的藥物；近3個月接受含碘造影劑檢查；近一周進(jìn)食高碘食物；孕婦或哺乳期婦女；患有高脂血癥、糖尿病、高血壓；應(yīng)用或調(diào)整調(diào)脂、降糖、降壓藥物時間少于4周；近半年有急性心腦血管疾病病發(fā)作史；患有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全以及惡性腫瘤；未完成問卷調(diào)查、體格檢查以及實驗室檢查資料收錄。調(diào)查對象均簽署知情同意書。

1.2 體檢項目由經(jīng)過專門培訓(xùn)的調(diào)查人員完成現(xiàn)場問卷調(diào)查。所有調(diào)查對象隔夜禁食8～10 h后，于次日早晨8 ∶00-9 ∶00由研究者測量其身高、體質(zhì)量、腰圍(waist circumference，WC)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，并計算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)。在留取晨尿以及空腹靜脈血后，行75 g口服葡萄糖耐量試驗，抽取服糖后2 h靜脈血(2 h PG)。采用全自動生化分析儀(MODULE P800，瑞士羅氏公司)測定空腹血糖和血脂以及2 h PG，其中血糖采用葡萄糖氧化酶法，三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)采用酶法，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)檢測采用直接法。TSH、FT3、FT4、過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)檢測采用電化學(xué)免疫熒光法(Cobas 601分析儀，瑞士羅氏公司)；尿碘檢測采用Sandell-Kolthoff反應(yīng)為基礎(chǔ)的過硫酸銨方法測定(試劑盒購自中國疾病控制中心)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1SCH診斷標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用羅氏公司的檢驗試劑盒測定本研究中所有調(diào)查對象的甲狀腺功能。該試劑盒TSH的正常參考值范圍為 0.27～4.20 mIU/L，F(xiàn)T3的正常參考值范圍為3.10～6.80 pmol/L，F(xiàn)T4的正常參考值范圍為12.0～22.00 pmol/L。根據(jù)課題組之前的研究報道[2]，本研究中SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為：血清TSH水平>4.20 mIU/L，F(xiàn)T4 12.0～22.00 pmol/L。

1.3.2MS的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》中有關(guān)MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，符合下述3項或3項以上者即可診斷為MS：① 腹型肥胖：男性 WC≥90 cm，女性 WC≥85 cm；② 空腹 TG≥1.70 mmol/L；③ 空腹 HDL-C < 1.04 mmol/L；④ 高血糖：FPG≥6.10 mmol/L，和(或)糖負(fù)荷后2 h PG≥7.80 mmol/L，和(或)已確診為糖尿病并治療者；⑤ 高血壓：血壓≥ 17.33 / 11.33 kPa，和(或)已確認(rèn)為高血壓并治療者。

1.4 分組① 根據(jù)SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)，將調(diào)查對象分為SCH組、甲狀腺功能正常組(對照組)。SCH組507例，其中男性228例，女性279例；對照組2 076例，其中男性895例，女性1 181例。②根據(jù)MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將研究對象分為MS組、非MS組。MS組774例，其中男性422例，女性352例；非MS組1 854例，其中男性998例，女性856例。③ 根據(jù)TSH水平的三分位數(shù)將SCH組分為低位TSH水平(4.21～6.45 mIU/L)組(A組)、中位TSH水平(6.46～8.52 mIU/L)(B組)、高位TSH水平(8.53～15.00 mIU/L)組(C組)。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查對象的基線資料特征本組2 628例調(diào)查對象中，男性1 420例，女性1 208例，年齡19～ 86(43.80±14.40)歲，平均BMI(24.96±3.32)kg/m2，平均TSH (3.17±2.69) mIU/L，MUI 中位數(shù)為208.5 μg/L；SCH的檢出率為19.29%(507/2 628)，其中男性8.68%(228/1 420)，女性10.61%(279/1 208)，男女間SCH檢出率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=20.775，P<0.001)；MS的檢出率為29.45%(774/2 628)，其中男性15.33%(422/1 420)，女性14.12%(352/1 208)，男女間MS檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.105，P>0.05)。

2.2 SCH組與對照組間臨床參數(shù)以及生化指標(biāo)的比較SCH組中女性比例、年齡、2 h PG、TG、TC、TSH、SBP、DBP、WC、BMI、MS的檢出率均高于對照組，而HDL-C水平則低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。兩組間FPG、FT3、FT4、TPOAb、MUI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.3 SCH組中不同TSH水平間MS檢出率比較A組、B組、C組中MS的檢出率分別為27.81%(47/172)、30.77%(52/164)、46.15%(78/171)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(趨勢χ2=13.717，P=0.001)。

2.4 SCH組中不同TSH水平的MS患病風(fēng)險Logistic回歸分析顯示，在未行混雜因素校正前，與對照組比較，C組MS發(fā)生風(fēng)險增加1.722倍(OR=1.722, 95%CI1.702～2.885，P=0.014)。校正年齡、性別后，C組MS發(fā)生風(fēng)險仍然明顯升高(OR=1.912，95%CI1.700～2.992，P=0.009)，見表2。

2.5 MS組間與非MS組間SCH檢出率的比較MS組中SCH檢出率為22.48%(174/774)，非MS組中SCH檢出率為17.96%(333/1 854)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.163，P=0.007)。

表1 SCH組與對照組間臨床參數(shù)以及生化指標(biāo)的比較

表2 SCH組中不同TSH水平的MS患病風(fēng)險

表3 MS危險因素的多元Logistic 回歸分析

2.6 MS的多因素分析以MS為因變量，以性別、年齡、TSH、FT4、TPOAb、FPG、2 h PG、TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP、WC、BMI為自變量，進(jìn)行 Logistic 回歸，結(jié)果顯示，TSH、TG、WC是影響MS的獨立危險因素，見表3。

2.7 血清TSH水平診斷MS的ROC在SCH組中，應(yīng)用ROC方法評估血清TSH水平是否可以作為MS診斷的生物標(biāo)志物，結(jié)果顯示，TSH的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.811(95%CI0.696～0.904)，TSH的最優(yōu)截斷點為8.76 mIU/L，靈敏度和特異度分別是87.5%和73.9%，陽性預(yù)測值84.3%，陰性預(yù)測值67.9%，見圖1。

3 討論

圖1 TSH診斷MS的ROC結(jié)果

本研究顯示合肥市包河區(qū)成人中位數(shù)MUI為210.29 μg/L，處于碘營養(yǎng)超適宜量狀態(tài)。在此狀態(tài)下SCH檢出率為19.29%，其中男性8.68%，女性10.61%，女性SCH檢出率高于男性，與國內(nèi)其他調(diào)查結(jié)果類似[4]；MS的檢出率為29.45%，其中男性15.33%，女性14.12%。盡管男性MS的檢出率高于女性，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與國內(nèi)其他調(diào)查結(jié)果不一致[5]，究其主要原因可能與調(diào)查對象不同有關(guān)，本研究較既往類似調(diào)查具有更多的排除標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)一步分析顯示，在甲狀腺功能正常的對照組中MS的檢出率為27.99%，而在SCH人群中MS的檢出率高達(dá)34.91%，明顯高于對照組；此外，在MS人群中，SCH的檢出率為22.48%，而非MS人群中SCH的檢出率為17.96%，MS人群中SCH的檢出率高于非MS人群，這些結(jié)果提示SCH與MS之間在疾病的發(fā)生上可能存在內(nèi)在聯(lián)系。

SCH一般不具有特異的臨床癥狀和體征，診斷主要依賴實驗室檢查，容易造成漏診。部分學(xué)者認(rèn)為，SCH是缺血性心臟病發(fā)生的危險因素，可以引起脂質(zhì)代謝紊亂和心腦血管疾病。研究[6]發(fā)現(xiàn)，SCH患者血清中TSH水平與動脈粥樣硬化相關(guān)的microRNA表達(dá)譜存在明顯相關(guān)性。來自日本的一項大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查[7]表明，與甲狀腺功能正常的女性相比較，SCH女性患MS的風(fēng)險增加了1.7倍。目前，如何從SCH的角度防治MS以及心血管疾病已成為一個受到關(guān)注的熱點問題。

本研究顯示，與對照組比較，SCH組中女性居多，年齡較大，糖脂代謝異常更加明顯，體脂與血壓水平更高，提示合肥市包河區(qū)人群中SCH可能與性別、年齡以及糖脂代謝、肥胖狀態(tài)以及血壓水平等MS組分之間存在相關(guān)關(guān)系。與既往研究結(jié)果[8]基本一致。進(jìn)一步分析表明，在SCH患者中隨著TSH水平增高，MS檢出率顯著增加；Logistic 回歸分析顯示，TSH為MS發(fā)病的獨立危險因素，在校正年齡、性別后，較高水平TSH(8.53～15.00 mIU/L)的SCH患者中MS發(fā)生風(fēng)險明顯增加(OR= 1.912，P=0.009)，表明在合肥市包河區(qū)SCH中，高水平的TSH水平可增加MS的發(fā)病風(fēng)險。此外，在本研究中，ROC分析結(jié)果顯示在SCH患者中TSH可作為MS診斷的血清標(biāo)志物，提示TSH可作為SCH患者中MS診斷指標(biāo)，在血清TSH高于8.76 mIU/L的SCH患者中應(yīng)加強MS的篩查。此結(jié)果有待進(jìn)一步研究證實。

目前認(rèn)為，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)為MS發(fā)病的主要病理生理機制。TSH為判斷甲狀腺功能減退的最敏感指標(biāo)。大量研究[9]表明，TSH與IR、肥胖、糖脂代謝異常存在內(nèi)在聯(lián)系。TSH可促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成[10]，并可與脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞上TSH受體結(jié)合，促進(jìn)蛋白激酶B(Akt)磷酸化，抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)脂解效應(yīng)，增加糖異生和糖原分解，導(dǎo)致脂肪組織、肝臟組織中IR的發(fā)生[11]。也有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)肥胖和IR人群中TSH水平升高，可能與瘦素水平增加有關(guān)，在應(yīng)用二甲雙胍或采取減重措施改善IR后，血清TSH水平可明顯降低。Sinha et al[14]研究證實TSH直接調(diào)節(jié)特定脂肪生成/氧化基因的轉(zhuǎn)錄，影響脂質(zhì)合成和降解效應(yīng)。

總之，本研究顯示合肥市包河區(qū)SCH患者中MS的組分異常更明顯，MS患病比例更高，TSH為MS發(fā)病的獨立危險因素，隨著TSH水平升高，MS的患病風(fēng)險進(jìn)一步增加，TSH可作為SCH患者M(jìn)S診斷標(biāo)志物。因此，加強SCH的篩查以及SCH患者中MS及其組分異常狀態(tài)的評估，及時給與干預(yù)治療，將有助于本地區(qū)MS和心血管疾病的防治。