李偉霞 孫 波 戈寧寧

（濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院檢驗科，山東 濟寧， 272029）

血流感染是一種嚴重的全身感染性疾病，多為單一病原菌感染，混合血流感染占血流感染的2%～13%，在重癥監(jiān)護病房發(fā)病率更高。與單一血流感染相比，混合血流感染患者的病情和治療更加復雜，如何識別患者是否有混合血流感染風險以便及時正確地制訂經(jīng)驗性抗菌治療是臨床醫(yī)生關注的問題。近二十年來，國內(nèi)外混合血流感染危險因素的報道多是關于某一病區(qū)、某一種疾病或某一種病原菌的混合血流感染，報道中把該疾病或病區(qū)的所有單一血流感染病例作為對照組，也有研究通過病例對照配比方法研究混合血流感染，卻是以相同年齡和性別作為對照組單一血流感染選取標準，這些報道中病例組和對照組病原菌都沒有一致性。由于血流感染的病原菌不同，患者的病情發(fā)展、抗菌藥物應用會存在很大差異，本研究的創(chuàng)新之處在于對照組選取同時期內(nèi)分別與混合血流感染的各病原菌相同的單一血流感染病例，消除了不同病原菌血流感染的差異，分析全院成人住院患者混合血流感染的病原菌分布、臨床特征和危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院2018年11月～2021年8月混合血流感染成人住院患者，共38例組成病例組，按照1:2配比設計病例對照研究，與混合血流感染匹配的2個對照病例選取同時期內(nèi)分別與該混合血流感染病例的兩種病原菌相同的單一血流感染，共選取76例單一血流感染成人住院患者組成對照組。本研究經(jīng)濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①依據(jù)中華人民共和國衛(wèi)計委2001年頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標準（試行）》診斷為血流感染的患者；②同一次血培養(yǎng)中鑒定出兩種及以上病原菌的患者；③年齡≥18歲的住院患者。

排除標準：①不同時間采集的血培養(yǎng)鑒定出兩種及以上病原菌的患者；②單次血培養(yǎng)鑒定出凝固酶陰性葡萄球菌、類白喉棒狀桿菌、丙酸桿菌等皮膚定植菌群的患者；③年齡＜18歲的血流感染患者。

1.3 血培養(yǎng)及病原菌鑒定

按照血培養(yǎng)采集指征采集血培養(yǎng)，成人雙側(cè)雙瓶，每瓶8～10 mL，用血培養(yǎng)儀（生產(chǎn)企業(yè)：法國生物梅里埃公司，型號：BacT/ALERT 3D）進行血培養(yǎng)，血培養(yǎng)瓶陽性報警后，轉(zhuǎn)種血平板和中國藍平板，厭氧陽性瓶加種一血平板放置厭氧袋中培養(yǎng)。使用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜（生產(chǎn)企業(yè)：法國生物梅里埃公司，型號：VITEK MS）鑒定病原菌，應用細菌鑒定儀(生產(chǎn)企業(yè)：法國生物梅里埃公司，型號：VITEK 2 Compact）作為補充。

1.4 方法

采用回顧性分析的研究方法，通過查閱臨床電子病歷制訂臨床資料收集表，內(nèi)容如下：患者年齡，性別，科室，基礎疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、慢性心/肝/腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、實體惡性腫瘤、血液病、燒傷、外傷和腦血管意外），血流感染前1個月內(nèi)治療措施及侵入性操作（抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、放療/化療、輸血/靜脈營養(yǎng)輸血、外科手術、機械通氣、血液透析和導管應用），血流感染來源（膽道感染、其他腹部感染、尿路感染、呼吸道感染、導管相關感染、皮膚和軟組織感染、術后感染、未知感染和心內(nèi)膜炎及宮腔感染），實驗室指標（白細胞、中性粒細胞百分比、C反應蛋白和降鈣素原），院內(nèi)感染，抗菌藥物聯(lián)合治療。其中導管包括尿管、中心靜脈導管、腹腔引流管和膽管引流管，未知感染指血流感染未找到明確的感染來源。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS 20.0進行數(shù)據(jù)描述和統(tǒng)計分析。計量資料為非正態(tài)分布，以M（P，P）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料采用[（%）]表示，通過檢驗或Fisher確切概率法進行組間比較；單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量納入條件Logistic回歸模型進行多因素回歸分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 混合血流感染病原菌分布

病例組38例混合血流感染共培養(yǎng)76株病原菌，共26種病原菌，都是兩種病原菌混合感染，其中19例是革蘭陰性桿菌混合感染，15例是革蘭陰性和陽性細菌混合感染，4例是念珠菌屬和細菌混合感染，其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌組合感染最多，其次是大腸埃希菌和腸球菌屬組合、大腸埃希菌和氣單胞菌屬組合。革蘭陰性桿菌54株，占71.1%，前4位占比依次是大腸埃希菌21株、肺炎克雷伯菌14株、銅綠假單胞菌3株和奇異變形桿菌3株，革蘭陰性桿菌中81%是腸桿菌目細菌；革蘭陽性菌16株，占21.1%，前三位占比是糞腸球菌4株，金黃色葡萄球菌3株和屎腸球菌3株，革蘭陽性菌中9株是腸球菌屬；念珠菌屬4株，厭氧菌2株，均是擬桿菌屬。

2.2 混合血流感染住院患者的流行病學和臨床特征

2018年11月～2021年8月，濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院共鑒定成人住院患者血流感染1 356例，來自1 294位患者，其中38位患者混合血流感染，占住院成人血流感染的2.9%，并且都是兩種病原菌混合感染?；旌涎鞲腥净颊吣挲g中位數(shù)是63.0歲，男性居多，患者主要分布在重癥監(jiān)護病房、肝膽外科病房和腫瘤內(nèi)科病房?；旌涎鞲腥净颊吆喜⒌幕A疾病最多見于高血壓和實體惡性腫瘤，感染前1個月內(nèi)接受的治療措施中最多的是抗生素應用和糖皮質(zhì)激素治療，感染最多來源于膽道感染，其次是尿路感染和術后感染。兩組血流感染院內(nèi)感染比例一致，略低于院外感染。

對基礎疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、慢性心/肝/腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、實體惡性腫瘤、血液病、燒傷、外傷和腦血管意外）、之前治療措施及侵入性操作（抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、放療/化療、輸血/靜脈營養(yǎng)輸血、外科手術、機械通氣、血液透析和導管應用）和感染來源（膽道感染、其他腹部感染、尿路感染、呼吸道感染、導管相關感染、皮膚和軟組織感染、術后感染、未知感染和心內(nèi)膜炎及宮腔感染）各變量分別進行頻數(shù)統(tǒng)計，并用檢驗或Fisher確切概率法進行單因素分析，其中基礎疾病中實體惡性腫瘤（=0.004＜0.05）和慢性阻塞性肺疾?。?0.042＜0.05）差異都具有統(tǒng)計學意義；血流感染來源中膽道感染（=0.032＜0.05）和導管相關感染（=0.042＜0.05）差異也具有統(tǒng)計學意義；其他變量差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。病例組和對照組實驗室指標白細胞、中性粒細胞百分比、C反應蛋白和降鈣素原的中位數(shù)都高于正常參考值上限，但是將實驗室各指標和年齡（均是非正態(tài)分布計量資料）用非參數(shù)檢驗Mann-Whitney U檢驗進行單因素分析，病例組和對照組差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。

2.3 混合血流感染的危險因素

把單因素分析差異具有統(tǒng)計學意義的慢性阻塞性肺疾病、實體惡性腫瘤、膽道感染和導管相關感染4個變量進行多因素條件Logistic回歸分析，其中實體惡性腫瘤=0.016，=4.862，95%：1.335～17.710,膽道感染=0.032，=3.704，95%：1.120～12.253,說明實體惡性腫瘤和膽道感染是混合血流感染的獨立危險因素。而慢性阻塞性肺疾病和導管相關感染不是混合血流感染的獨立危險因素（＞0.05）。

2.4 血流感染的抗菌藥物應用

病例組中81.6%采用抗菌藥物聯(lián)合治療，對照組為67.1%，兩組用檢驗進行單因素分析,差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05），說明病例組抗菌藥物聯(lián)合治療比率明顯高于對照組。

3 討論

病例組成人住院患者混合血流感染占血流感染的2.9%，本研究中患者發(fā)病率低的可能原因如下：①單次血培養(yǎng)混合凝固酶陰性葡萄球菌等常見血培養(yǎng)污染菌的病例沒有納入病例組。②混合血流感染缺乏統(tǒng)一的診斷標準，有的研究中2 d、3 d或7 d內(nèi)血培養(yǎng)中培養(yǎng)出兩種及以上病原菌即納入混合血流感染組，而本研究中只有在同一次血培養(yǎng)中培養(yǎng)出兩種及以上病原菌的病例才納入病例組，導致病例組病例較少。

38例混合血流感染病例中有36例至少有一種革蘭陰性桿菌，而僅有16例病例涉及革蘭陽性球菌，說明革蘭陰性桿菌在混合血流感染中的檢出率高于革蘭陽性球菌。34例細菌混合感染組合中都至少有一種腸桿菌目細菌，可見革蘭陰性桿菌中腸桿菌目細菌最常見，其中最多的仍然是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌；革蘭陽性球菌中腸球菌感染增加，超過葡萄球菌，有混合血流感染報道得出相同結(jié)論，和國內(nèi)報道腸球菌血流感染高發(fā)病率一致。4例混合念珠菌感染病例是念珠菌屬分別與革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌和厭氧菌的組合，可見念珠菌可以和任何種類細菌組合引起混合血流感染。

本研究發(fā)現(xiàn)實體惡性腫瘤和膽道感染是混合血流感染的獨立危險因素。關于實體惡性腫瘤，只有兩篇報道有相近的結(jié)論，一篇僅是指出混合血流感染通常與惡性腫瘤及其化療有關，另一篇報道實體惡性腫瘤是混合氣單胞菌血癥的危險因素。本研究明確指出實體惡性腫瘤是各種病原菌混合血流感染的獨立危險因素。膽道感染包括膽囊炎和各種膽管炎，過往文獻Royo-Cebrecos C等研究表明膽管炎是癌癥患者混合血流感染的危險因素，Yo C H等指出膽道感染是社區(qū)起病混合血流感染的重要預測因素之一。而本研究是基于一般成人群體，包括院內(nèi)和院外感染的住院患者，首次提出膽道感染是混合血流感染的獨立危險因素。實驗室常見感染指標白細胞、中性粒細胞百分比、C反應蛋白和降鈣素原在病例組和對照組差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），說明這些實驗室檢測項目不能為臨床醫(yī)生評估患者是否有混合血路感染風險提供幫助。

混合血流感染患者多是老年男性，這與單一血流感染報道的易感人群是一致的，其他混合血流感染報道中患者也多是老年人?；旌涎鞲腥净颊叨喾植荚谥匕Y監(jiān)護病房，這和其他報道中重癥監(jiān)護病房混合血流感染的高發(fā)病率一致，其次是腫瘤內(nèi)科和肝膽外科病房，這和本研究中實體惡性腫瘤和膽道感染是混合血流感染獨立危險因素的結(jié)論相符。高血壓雖然是病例組患者合并最多的基礎疾病，但并不是危險因素，和對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），可能是由于我國老年人高血壓的高患病率導致。病例組患者聯(lián)合應用抗菌藥物比率明顯高于對照組，是由于病例組的抗菌藥物治療需要同時覆蓋所有病原菌，少數(shù)采用單一抗菌藥物的病例是所有病原菌對所應用的此種抗菌藥物敏感，因此混合血流感染增加了抗菌藥物應用種類。

混合血流感染病例數(shù)量較少是本研究的不足之處，下一步會繼續(xù)收集混合血流感染病例來驗證本研究得出的結(jié)論。綜上所述，實體惡性腫瘤和膽道感染是混合血流感染的獨立危險因素，如果實體惡性腫瘤或膽道感染的患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等血流感染征象時，臨床醫(yī)生應警惕其存在一定的混合血流感染的風險；在血流感染病原學診斷明確之前，混合血流感染病原菌分布能夠為臨床醫(yī)生給予患者及時、有效的經(jīng)驗性抗菌治療提供依據(jù)。