洪思焱，岑小鳳，王 微，李晶晶*

（1.廣西環(huán)境暴露組學(xué)與全生命周期健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541199；2.廣西衛(wèi)健委全生命周期健康與保健研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541199）

肝纖維化（Hepatic Fibrosis，HF）是由乙醇、病毒、毒素、膽汁淤積和藥物性肝損傷等多種因素引起的肝臟過(guò)度修復(fù)反應(yīng)，是大量促纖維化生物標(biāo)志物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（Smooth Muscle Actin，SMA）和細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）被分泌，膠原異常沉積的動(dòng)態(tài)過(guò)程[1]。肝纖維化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制與肝星狀細(xì)胞（Hepatic Stellate Cells，HSCs）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic Reticulum stress，ERS）和肝細(xì)胞自噬等有關(guān)[2-3]。隨著肝臟纖維化的形成，肝臟正常功能損傷，肝臟收縮，最終會(huì)導(dǎo)致肝硬化及肝門(mén)靜脈高血壓、肝衰竭、肝癌以及綜合性功能障礙等并發(fā)癥，是各種慢性肝病向肝硬化、肝癌等惡性疾病發(fā)展共有的病理改變和必經(jīng)路徑[4-5]。

目前，臨床肝纖維化的主要治療策略停留在病因治療、抗炎、抗氧化、減少ECM 形成和促進(jìn)ECM 降解等方面，特異性抗纖維化治療的藥物研發(fā)還處于初始階段[6]。天然多酚存在于茶、巧克力、水果和蔬菜中，是自然界中分布最廣、含量最豐富的天然物質(zhì)之一。大量研究表明，天然多酚具有廣泛的生理活性，如抗氧化、抗紫外線(xiàn)、抗菌、抗腫瘤等作用，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥和食品添加劑等領(lǐng)域[7]。飲食中的多酚有助于改善血脂、血壓、胰島素抵抗和全身炎癥，在保護(hù)機(jī)體免受外部刺激和消除活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）方面起著至關(guān)重要的作用[8]。本文主要總結(jié)多酚化合物抗肝纖維化的不同機(jī)制，為膳食多酚在肝纖維化癥狀的應(yīng)用提供理論參考。

1 多酚化合物概述

多酚化合物是一類(lèi)次生植物代謝產(chǎn)物，化學(xué)結(jié)構(gòu)包含一個(gè)或多個(gè)芳香環(huán)，芳香環(huán)上連接有一個(gè)或多個(gè)羥基[9]。根據(jù)它們所含酚環(huán)的數(shù)量，多酚化合物可分為主要的4個(gè)子類(lèi)：類(lèi)黃酮類(lèi)（包括黃酮、芹菜素、木犀草素、花青素和姜黃素等）、酚酸亞類(lèi)（分為衍生自羥基苯甲酸的化合物和衍生自羥基肉桂酸的化合物，如沒(méi)食子酸、綠原酸和阿魏酸等）、二苯乙烯類(lèi)和木酚素類(lèi)[10]。大量研究發(fā)現(xiàn)多酚化合物可以保護(hù)植物免受病原體、氧自由基、紫外線(xiàn)和寄生蟲(chóng)的侵害，它們的抗氧化、抗炎和其他各種生物學(xué)作用也被研究應(yīng)用于預(yù)防和治療多種疾病和癌癥[11]。

2 膳食多酚化合物抗肝纖維化機(jī)制

2.1 減少肝星狀細(xì)胞活化作用

肝臟受到物理、化學(xué)及生物因素等刺激時(shí)，靜息狀態(tài)的肝星狀細(xì)胞（Hepaticstellate Cells，HSCs）被活化，靜止HSCs 轉(zhuǎn)化成具有增殖性、成纖維性和收縮性的肌成纖維細(xì)胞，促使膠原的合成能力提高，膠原過(guò)度積累，導(dǎo)致肝纖維化[12-13]。HSCs 活化發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，如炎癥因子浸潤(rùn)、細(xì)胞自噬和氧化應(yīng)激等多種分子機(jī)制會(huì)與細(xì)胞因子（血小板衍生生長(zhǎng)因子PDGF 等）及細(xì)胞通路（TGF-β/Smad 通路、PPARγ 通路和NF-κB 通路等）之間相互影響、相互作用[14-16]。

在四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠實(shí)驗(yàn)中，姜黃素干預(yù)后降低了α-SMA 和Smad3 蛋白和mRNA表達(dá)，使NF-κB、JNK-Smad3 和TGF-β-Smad3 通路在肝臟中正常化，活化的HSCs 減少，起到抗肝纖維化作用[17]。甲硫氨酸和膽堿缺乏（Methionine and Choline Deficiency，MCD）飲食會(huì)誘導(dǎo)小鼠肝脂質(zhì)積累，出現(xiàn)肝纖維化，綠原酸（Chlorogenic Acid，CGA）可抑制喂養(yǎng)MCD 飲食小鼠的HSCs 的激活，CGA 降低了小鼠中肝細(xì)胞ECM 表達(dá)和減少血清高遷移率族蛋白1（HMGB1）含量，綠原酸減少肝膠原蛋白沉積，減輕了肝細(xì)胞損傷，降低了肝脂質(zhì)積累量并減輕了肝纖維化[18]。Oligonol 是一種通過(guò)制造工藝從荔枝果實(shí)中提取的低分子量多酚產(chǎn)品[19]。口服Oligonol （10 mg·kg-1和20 mg·kg-1）可改善二甲基亞硝胺（Dimethyl nitrosamine，DMN）誘導(dǎo)的中毒大鼠肝臟組織學(xué)和血清參數(shù)異常，并恢復(fù)了肝臟中的過(guò)氧化氫酶活性，肝纖維化相關(guān)因子α-SMA、TGF-β1 和I型膠原蛋白水平降低，在DMN 中毒大鼠中顯示出抗氧化、保肝和抗纖維化作用[20]。

2.2 抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用

在細(xì)胞中管理分泌和膜蛋白的合成、翻譯修飾、合成、藥物代謝等都是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的工作內(nèi)容。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被擾亂后，立即啟動(dòng)未展開(kāi)蛋白反應(yīng)（Unfolded Protein Reaction，UPR）的保護(hù)機(jī)制，稱(chēng)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic Reticulum stress，ERs）[21]。有 據(jù) 可查的是，ERs 會(huì)導(dǎo)致多種肝病的發(fā)生和進(jìn)展，包括非酒精性脂肪肝、酒精相關(guān)性肝病、病毒性肝炎、肝缺血、藥物毒性和肝癌[22]。

白藜蘆醇是多酚黃酮類(lèi)的主要代表，MA 等[23]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇顯著降低了ERs 相關(guān)蛋白CHOP 蛋白的水平，提高E-鈣黏蛋白的表達(dá)，下調(diào)波形蛋白、N-鈣黏蛋白和α-SMA 的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程，減少膠原蛋白沉積，有效改善肝功能并改善肝纖維化。有研究發(fā)現(xiàn)，蘋(píng)果多酚提取物可顯著降低肝脂肪變性小鼠肝臟中ERs 相關(guān)蛋白IRE1α-XBP1、PERK-eIF2α 蛋白的水平，降低血清和肝臟的脂質(zhì)水平，減少肝損傷，降低纖維瘢痕形成[24]。葡萄籽原花青素是一種主要從葡萄皮和葡萄籽中提取的天然多酚類(lèi)化合物，近期研究發(fā)現(xiàn)它在抵御肥胖、高脂血癥、炎癥、氧化應(yīng)激和靶向肝組織方面具有很高的生物利用度[25]。

2.3 促進(jìn)自噬作用

自噬是一種保守的生物學(xué)現(xiàn)象，即細(xì)胞在進(jìn)行降解的過(guò)程，蛋白質(zhì)凝聚成集合體，將受損的細(xì)胞或者細(xì)胞群運(yùn)輸?shù)饺苊阁w，維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[26]。自噬異常會(huì)導(dǎo)致各種疾病，如癡呆、心血管疾病、利什曼病、流感、肝病和癌癥，自噬在大多數(shù)類(lèi)型的肝細(xì)胞中被認(rèn)為是一種細(xì)胞保護(hù)和抗纖維化機(jī)制，對(duì)肝細(xì)胞的代謝穩(wěn)態(tài)非常重要[27]。自噬在肝纖維化的產(chǎn)生機(jī)制中比較復(fù)雜，在肝纖維化不同時(shí)期發(fā)生于不同細(xì)胞，產(chǎn)生不同的反應(yīng)。

紫草酸是一種源自丹參的多酚，可增加免疫球蛋白3-Ⅱ蛋白表達(dá)和自噬溶酶體的數(shù)量，促進(jìn)溶酶體相關(guān)膜蛋白（Lysosome-Associated Membrane Protein，LAMP）LAMP-1、LAMP-2 和成熟組織蛋白酶D 的蛋白表達(dá)，增強(qiáng)溶酶體酸化，改善溶酶體的功能，證實(shí)了紫草酸具有誘導(dǎo)完全自噬的能力，并通過(guò)抑制PI3K/AKT 通路引發(fā)自噬/mTOR 信號(hào)通路，抗乙型肝炎病毒活性作用顯著，降低肝損傷，改善肝功能[28]。白藜蘆醇激活蛋白磷酸酶2A（PP2A），PP2A結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子EB（Transcription Factor EB，TFEB）并使其去磷酸化，促進(jìn)TFEB 靶基因的表達(dá)，促進(jìn)自噬和溶酶體功能，白藜蘆醇可以通過(guò)這種機(jī)制觸發(fā)細(xì)胞自我防御機(jī)制，有效減輕通常與許多代謝疾病相關(guān)的脂質(zhì)積累，降低肝脂肪變性[29]。NRH-醌氧化還原酶2（NRH-Quinone Oxidoreductase 2，NQO2）表達(dá)與自噬負(fù)相關(guān)，芹菜素和木犀草素靶向NQO2 釋放促自噬信號(hào)，NQO2 作為介導(dǎo)自噬的黃酮受體起作用，幫助芹菜素和木犀草素刺激自噬并防止肝功能障礙，降低纖維化風(fēng)險(xiǎn)[30]。

2.4 其他作用

實(shí)驗(yàn)將小鼠膽管結(jié)扎（Bile Duct Ligation，BDL），可誘導(dǎo)膽汁淤積型肝纖維化，表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽管增生、膠原沉積、肝臟腫大伴回聲增強(qiáng)、不規(guī)則結(jié)節(jié)狀邊界和膽總管擴(kuò)張，白藜蘆醇 （30 mg·kg-1）可顯著改善組織病理學(xué)癥狀，抑制BDL誘導(dǎo)的肝TGFβ1、Smad3 等的促纖維化生物標(biāo)志物，降低血液中炎癥相關(guān)因子谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的水平，對(duì)改善膽汁淤積型肝纖維化具有良好作用[31]。硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠中，白藜蘆醇通過(guò)TNF-α/NF-κB/iNOS/HIF-1α 軸顯著減少肝臟中iNOS、缺氧誘導(dǎo)因子-1α、α-SMA 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的表達(dá)，顯著降低甘油三酯、膽固醇、極低密度脂蛋白的含量，減輕高血壓癥狀，抑制肝纖維化，減少肝損傷[32]。Lamiophlomis rotata 是一種可口服的藏藥，采用選擇性吸附樹(shù)脂純化輪狀紫草多酚苷提取物，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中通過(guò)抑制TGF-β/Smad 信號(hào)通路，抑制人肝星型細(xì)胞LX-2和大鼠肝星形細(xì)胞HSC-T6 的細(xì)胞增殖和ECM 沉積，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制肝纖維化[33]。

3 結(jié)語(yǔ)

膳食多酚化合物普遍存在于天然食物中，具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤等生物活性。膳食多酚的藥用價(jià)值和研究成果越來(lái)越被認(rèn)可，但其對(duì)肝纖維化治療的臨床研究較為缺乏?；谏攀扯喾迂S富的研究成果，通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑等特點(diǎn)進(jìn)一步探究膳食多酚的有效活性成分及其藥理機(jī)制，將其逐步應(yīng)用到脂肪肝、肝炎、肝纖維化的預(yù)防及治療，進(jìn)行有效的營(yíng)養(yǎng)防治。