李卓穎，何云鋒，張 堯，全 真，郭 遠(yuǎn)，吳小候

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

原發(fā)性醛固酮增多癥是來源于腎上腺皮質(zhì)自主高分泌醛固酮導(dǎo)致的一種臨床綜合征，患者的典型表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、乏力、代謝性堿中毒等。既往文獻(xiàn)報道，高血壓患者中原發(fā)性醛固酮增多癥占0.5%～20.0%，在我國，原發(fā)性醛固酮增多癥在高血壓人群中患病率至少為4%[1]。原發(fā)性醛固酮增多癥是繼發(fā)性高血壓的常見病因，且常導(dǎo)致難治性高血壓。

原發(fā)性醛固酮增多癥的分型主要包括：特發(fā)性醛固酮增多癥(雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生)、醛固酮腺瘤、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生、家族性原發(fā)性醛固酮增多癥、分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌[2]。目前針對單側(cè)腎上腺來源的原發(fā)性醛固酮增多癥(包括醛固酮腺瘤和皮質(zhì)增生)通常采取手術(shù)切除病灶，期望通過清除血漿內(nèi)異常升高的醛固酮，達(dá)到高血壓及生化指標(biāo)治愈的效果。然而，在臨床工作中，通過手術(shù)治療后部分患者仍存在高血壓持續(xù)不緩解，需藥物控制血壓的情況。既往研究表明，在接受腎上腺切除或腎上腺腫瘤切除術(shù)后，絕大多數(shù)患者均能實現(xiàn)生化治愈(83%～100%)，但臨床治愈率相對較低(17%～62%)[3]。為此，本研究總結(jié)了294例原發(fā)性醛固酮增多癥患者的臨床資料，旨在分析該類患者術(shù)后高血壓持續(xù)存在的影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2020年12月本院泌尿外科294例經(jīng)手術(shù)治療的原發(fā)性醛固酮增多癥高血壓患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)完善血漿醛固酮/腎素(ARR)初篩試驗前停用對其結(jié)果具干擾性的降壓藥物≥2周(利尿劑停用≥4周)；(2)初篩ARR>20 pg·mL-1/μIU·mL-1，并完善至少1項確診試驗且結(jié)果提示陽性(包括卡托普利抑制試驗、鹽水負(fù)荷試驗、氟氫可的松試驗)，術(shù)前明確診斷為原發(fā)性醛固酮增多癥；(3)術(shù)前高血壓診斷明確(伴或不伴低血鉀)；(4)行單側(cè)腎上腺手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他已知的可導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓的疾??；(2)臨床資料不完善或隨訪時間<6個月。所有患者術(shù)前均行CT或雙腎靜脈取血進(jìn)行病灶定位，若CT提示雙側(cè)腎上腺未見異?；螂p側(cè)腎上腺均懷疑病變，則進(jìn)一步完善雙腎靜脈取血，且以雙腎靜脈取血的優(yōu)勢分泌側(cè)為最終手術(shù)側(cè)向。隨訪患者術(shù)后至少6個月的血壓情況，并根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為高血壓組(n=127)和治愈組(n=167)。若患者符合以下任何1項則納入高血壓組：(1)血壓較術(shù)前下降但仍需藥物控制血壓(用藥數(shù)量較術(shù)前無變化或變少)；(2)血壓較術(shù)前無變化或升高伴用藥數(shù)量不變或增多。若患者術(shù)后血壓降至正常范圍(收縮壓<140 mm Hg且舒張壓<90 mm Hg)且無需使用降壓藥物則納入治愈組[3]。

1.2 方法

1.2.1治療方案

術(shù)前使用降壓藥物(包括螺內(nèi)酯)維持血壓<140/90 mm Hg(難治性高血壓患者的血壓<150/90 mm Hg)，口服或靜脈補(bǔ)鉀用于糾正低鉀血癥(若存在)，并在手術(shù)前維持血鉀>4.0 mmol/L。所有手術(shù)均由同等資歷的外科醫(yī)生進(jìn)行，手術(shù)過程中若見明顯腺瘤，則行腎上腺腫瘤或腎上腺部分切除術(shù)。但當(dāng)術(shù)中腎上腺無明顯肉眼可見腫瘤或術(shù)中見多發(fā)腫瘤時，則行腎上腺全切術(shù)。

1.2.2觀察指標(biāo)

(1)一般資料：性別、年齡、收縮壓及舒張壓、BMI、高血壓病程、高血壓家族史、糖尿病、是否患高血壓性心臟病、難治性高血壓、服藥種類。(2)生化指標(biāo)及腫瘤特征：ARR、血漿醛固酮、腎素、最低血鉀、估計腎小球濾過率(eGFR)、清蛋白、總膽固醇、甘油三酯、腫瘤直徑、病變部位、手術(shù)方式、病理結(jié)果、是否為多發(fā)瘤。(3)術(shù)后隨診資料：通過門診、電話隨訪患者術(shù)后血壓、用藥數(shù)量、術(shù)后血漿醛固酮及腎素濃度，隨訪時間至少6個月，以評估患者預(yù)后。本研究的eGFR通過腎臟疾病膳食改良(MDRD)公式結(jié)合年齡、性別、血肌酐綜合算出。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

與治愈組比較，高血壓組年齡更大，男性比例、收縮壓、舒張壓、BMI、高血壓家族史、糖尿病、高血壓性心臟病、難治性高血壓患者比例更高，高血壓病程更長，服藥種類更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組生化指標(biāo)及腫瘤特征比較

與治愈組比較，高血壓組ARR、醛固酮、eGFR水平更低，腎素、最低血鉀、甘油三酯水平更高，腫瘤直徑更小，病理檢查結(jié)果提示增生的患者比例更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組術(shù)后隨訪資料比較及復(fù)發(fā)情況

所有患者均通過電話隨訪取得血壓及高血壓藥物使用情況，但因門診失訪，只取得205例患者生化資料(門診隨訪率69.73%)，并將其納入分析。結(jié)果顯示，治愈組術(shù)后收縮壓下降幅度更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

隨訪中，6例患者術(shù)后原發(fā)性醛固酮增多癥確診試驗仍陽性，其中1例行腎上腺全切術(shù)，5例行腎上腺腫瘤切除術(shù)。行腎上腺腫瘤切除術(shù)的1例患者術(shù)后7個月隨訪證實原發(fā)性醛固酮增多癥仍存在，復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)術(shù)側(cè)腎上腺殘端結(jié)節(jié)影，雙腎靜脈取血提示術(shù)側(cè)仍存在醛固酮自主高分泌，遂再次行殘余腎上腺全切，術(shù)后病理檢查提示殘余腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組生化指標(biāo)及腫瘤特征比較

2.4 術(shù)后高血壓持續(xù)存在的密切相關(guān)因素分析

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性、高血壓病程、糖尿病、ARR為術(shù)后高血壓持續(xù)存在的影響因素(P<0.05)，見表4。

2.5 高血壓病程及ARR對術(shù)后高血壓持續(xù)存在的影響

為探究高血壓病程及ARR對術(shù)后高血壓持續(xù)存在的影響，進(jìn)行亞組分析，設(shè)置高血壓病程<2年及ARR 20～<200 pg·mL-1/μIU·mL-1為啞變量，行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示隨高血壓病程的增加其OR值逐漸升高，而ARR升高其OR值總體呈下降趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表3 兩組術(shù)后隨訪資料比較

表4 術(shù)后高血壓持續(xù)存在的密切相關(guān)因素分析

表5 高血壓病程及ARR對術(shù)后高血壓持續(xù)存在的影響

3 討 論

原發(fā)性醛固酮增多癥患者接受腎上腺手術(shù)治療后，絕大多數(shù)能實現(xiàn)生化治愈，但臨床治愈率較低[3]。本研究結(jié)果顯示，167例患者通過手術(shù)治療達(dá)到臨床治愈，與既往研究報道相符。然而，研究中大部分患者術(shù)后高血壓仍持續(xù)存在。

高血壓組年齡、高血壓病程均明顯大于治愈組，且高血壓病程為術(shù)后高血壓持續(xù)存在的獨立危險因素(OR=1.15，95%CI：1.07～1.23，P<0.001)。亞組分析中，隨高血壓病程的增加，其OR值呈上升趨勢，提示術(shù)前高血壓病程越長，術(shù)后高血壓不緩解的風(fēng)險越高。既往研究報道表明，原發(fā)性醛固酮增多癥較原發(fā)性高血壓可導(dǎo)致更多的心血管事件、靶器官損傷，隨著時間進(jìn)展，高水平的醛固酮可引起血管重塑、心室肥大、心肌損傷等一系列不良后果[4-6]。血管重塑可最終導(dǎo)致高血壓持續(xù)存在，即使手術(shù)使血漿醛固酮水平正?；痆7-8]。此外，背景原發(fā)性高血壓的存在亦為原發(fā)性醛固酮增多癥術(shù)后高血壓的原因之一[3]，通過干預(yù)治療后，可消除原發(fā)性醛固酮增多癥伴發(fā)的額外風(fēng)險。

此外，高血壓組eGFR低于治愈組，考慮治愈組平均年齡更小，高血壓病程更短，在疾病早期高醛固酮水平可導(dǎo)致水鈉潴留及血容量增加，故早期患者處于超濾狀態(tài)，但隨時間推進(jìn)，醛固酮通過誘導(dǎo)腎臟纖維化、血管損傷導(dǎo)致進(jìn)行性腎損傷，使eGFR降低[9]。既往有研究表明，通過手術(shù)使醛固酮水平正?；?，原發(fā)性醛固酮增多癥患者的腎功能障礙是可逆的[10]。本研究中，高血壓組高血壓性心臟病患者比例更高，eGFR水平更低，表明心、腎靶器官的損傷可影響原發(fā)性醛固酮增多癥患者術(shù)后血壓的恢復(fù)。盡管部分患者術(shù)后高血壓無法得到緩解，但手術(shù)治療可遏制靶器官損傷的進(jìn)一步加重，這提示早期篩查、早期干預(yù)在高危人群中十分重要[2]。

原發(fā)性醛固酮增多癥與代謝綜合征密切相關(guān)[11]，過多的醛固酮或伴隨的低鉀血癥會增加患糖尿病的風(fēng)險。高醛固酮會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能受損，降低靶器官對胰島素的敏感性[12-13]。一些研究表明在新發(fā)的糖尿病患者中，原發(fā)性醛固酮增多癥的患病率至少為19%，高于原發(fā)性高血壓患者和一般人群，且原發(fā)性醛固酮增多癥和糖代謝可能相互影響[14]。原發(fā)性醛固酮增多癥并發(fā)糖尿病會增加心血管事件及腎臟并發(fā)癥的發(fā)生率[15]，并使原發(fā)性醛固酮增多癥患者的高血壓控制變得更加困難[16]。目前，本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性醛固酮增多癥患者伴發(fā)的糖尿病與其術(shù)后高血壓的持續(xù)存在密切相關(guān)，且為術(shù)后高血壓持續(xù)存在的影響因素(OR=2.85，95%CI：1.18～6.96，P=0.021)。

高血壓組術(shù)前的血壓水平較治愈組更高，且服藥種類更多，難治性高血壓患者比例也高于治愈組。這提示術(shù)前對降壓藥物反應(yīng)性越差，術(shù)后高血壓持續(xù)存在的可能性越高。治愈組術(shù)前的ARR及醛固酮水平更高，而腎素及最低血鉀水平更低。亞組分析中，隨ARR升高，OR值總體呈下降趨勢。推測術(shù)前高水平的醛固酮、ARR和更低水平血鉀可導(dǎo)致更明顯的癥狀，促使患者早期就診。

高血壓組男性患者比例更多，且男性與術(shù)后高血壓持續(xù)存在密切相關(guān)(OR=2.11，95%CI：1.20～3.72，P=0.009)，而治愈組女性患者比例更多，考慮與雌激素對心血管的保護(hù)作用有關(guān)[17]。兩組在病變部位及手術(shù)方式上無差異，而病理檢查提示為增生的患者更易發(fā)生術(shù)后高血壓持續(xù)存在。既往亦有研究顯示，明顯腺瘤患者行手術(shù)治療后效果更好[18]。

本研究15例患者術(shù)后病理檢查提示多發(fā)瘤。此外，隨訪過程中發(fā)現(xiàn)1例行腎上腺腫瘤切除術(shù)的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且二次手術(shù)后病理檢查提示病灶殘留。在既往認(rèn)知中，為盡可能保留患者正常的腎上腺組織，通常對原發(fā)性醛固酮增多癥患者行腫瘤切除術(shù)。然而隨著對疾病認(rèn)識的深入，越來越多的證據(jù)表明，在單側(cè)腎上腺中，醛固酮腺瘤之外的組織仍有自主分泌醛固酮的功能。醛固酮的合成需醛固酮合成酶(CYP11B2)的表達(dá)，醛固酮腺瘤已被證實表達(dá)CYP11B2[19-20]，然而在病理形態(tài)學(xué)上未見明顯腫瘤的區(qū)域，亦有成群的CYP11B2表達(dá)細(xì)胞，稱為醛固酮產(chǎn)生細(xì)胞簇(APCCs)。在臨近腺瘤的周圍組織，仍可見APCCs，這表明該細(xì)胞簇生理分泌功能并未被抑制，其醛固酮分泌為自主分泌[21-22]。這提示在手術(shù)治療單側(cè)原發(fā)性醛固酮增多癥的患者時，應(yīng)盡可能選擇切除整個腎上腺，而不是僅行腫瘤切除術(shù)，因其殘余組織仍可能存在具有分泌功能的“微腺瘤”，而這種病變微小，影像學(xué)或肉眼可能無法發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，原發(fā)性醛固酮增多癥術(shù)后高血壓持續(xù)存在與多種因素相關(guān)，其中男性、術(shù)前高血壓病程較長、合并糖尿病及ARR較低的患者術(shù)后血壓相對不易恢復(fù)正常，病灶殘留也是術(shù)后高血壓持續(xù)存在的影響因素之一。