陳宗存 蔡小艷 賴舒暢 王秋怡 符茂雄

慢性腎臟病（CKD）發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，既往報(bào)道多集中于腎小球損傷，最近研究發(fā)現(xiàn)腎小管損傷在CKD 中也發(fā)揮了重要作用。腎小管是富有線粒體、溶酶體等細(xì)胞器的一種代謝旺盛的細(xì)胞，其對(duì)能量需求十分大，故腎小管細(xì)胞極易損傷。腎小管酸中毒是一種腎小管-間質(zhì)疾病，是臨床上少見的低鉀血癥的原因之一，它是一類由于近端腎小管碳酸氫根（HCO）重吸收和（或）遠(yuǎn)端腎小管分泌氫離子（H）功能障礙引起的臨床綜合征。原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎合并腎小管酸中毒較少見，臨床上容易漏診。本研究報(bào)道了1例10 年前出現(xiàn)夜尿多、低鉀血癥等腎小管損害，5 年前出現(xiàn)水腫、尿蛋白陽性等腎小球損害，最終被確診為原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎合并腎小管酸中毒的病例，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)從而避免漏診，提高療效。

病例資料

一、主訴與病史

患者男，34 歲。因“反復(fù)多尿、四肢乏力10年，再發(fā)1 d”于2017 年2 月15 日入我院內(nèi)分泌科。10 年前曾出現(xiàn)四肢酸痛、乏力、多尿（日尿量2700～3000 mL）、夜尿多（夜尿1～3 次/日），查血鉀低，尿蛋白陰性，血白蛋白41 g/L，估算腎小球?yàn)V過率（eGFR） 118 mL/（min·1.73 m），腎素、醛固酮、皮質(zhì)醇、甲狀腺功能未見異常，診斷“低鉀血癥”，經(jīng)補(bǔ)鉀治療后癥狀緩解?；颊呷苑磸?fù)出現(xiàn)四肢乏力，每次自行服用鉀劑后癥狀均可緩解。5 年前患者上述癥狀再發(fā)加重，伴雙下肢水腫，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，多次查血鉀偏低，波動(dòng)在2.37～2.90 mmol/L，尿蛋白20.9 g/24 h，行腎活組織檢查（活檢）示“原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎”（圖1）。予應(yīng)用激素、補(bǔ)鉀等治療，癥狀緩解出院。1 d 前再次出現(xiàn)四肢乏力，不能行走，伴下肢水腫，為進(jìn)一步診治收入我院。

圖1 原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎合并腎小管酸中毒患者腎活檢病理檢查結(jié)果

二、體格檢查

體溫36.7 ℃，脈搏66 次/分，呼吸20 次/分，血 壓130/98 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。急 性病容，神志清晰，精神疲倦，平車入科。口角無偏歪，甲狀腺不大。雙肺呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音。心濁音界正常，心率66 次/分，心律整齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性。四肢肌張力正常。雙下肢輕度凹陷性水腫。雙膝膝跳反射減弱。

三、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血 鉀1.90 mmol/L， 血 鈉140.4 mmol/L， 血氯119.2 mmol/L，血鎂0.86 mmol/L，血清肌酐130 μmol/L，eGFR 58 mL/（min·1.73 m）。二 氧化碳結(jié)合力17 mmol/L。血?dú)夥治鍪緋H 7.27。白蛋白20.3 g/L。總膽固醇15.02 mmol/L，甘油三酯8.98 mmol/L，LDL 9.56 mmol/L。尿沉渣示尿蛋白（+++）5 g/L。24 h 尿蛋白定量12 759 mg/24 h。24 h 尿鉀42.7 mmol/24 h。尿酸化功能測定示pH 7.70，HCO10.0 mmol/L，可滴定酸0，銨根離子（NH）15.0 mmol/L，凈酸排泄量 5.0 mmol/L。SS-A 及SS-B 陰性。心臟彩色多普勒超聲（彩超）示左心室舒張功能減退。泌尿系統(tǒng)彩超示雙腎髓質(zhì)回聲增強(qiáng)圖像。血常規(guī)、甲狀腺功能、肝功能、促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇、腎素及醛固酮、胸部CT、腹部彩超及心電圖等檢查無明顯異常。

四、診治過程及隨診情況

入院后予口服及靜脈補(bǔ)鉀，利尿消腫，應(yīng)用激素等治療，患者四肢乏力消失，水腫消退，血鉀水平恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)。診斷為原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎合并腎小管酸中毒，出院后患者繼續(xù)服用枸櫞酸鉀及潑尼松治療，1 個(gè)月及3 個(gè)月后復(fù)診時(shí)患者行走自如，精神佳，無下肢水腫，血鉀、血清肌酐正常。尿常規(guī)示尿蛋白陰性，24 h尿蛋白95 mg/24 h。

討 論

目前原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎合并腎小管酸中毒的相關(guān)報(bào)道較少。腎小管酸中毒由于腎小管泌氫或重吸收碳酸氫鹽障礙導(dǎo)致慢性代謝性酸中毒，是臨床重要的腎小管-間質(zhì)性疾病之一。本例患者血漿白蛋白小于30.0 g/L，尿蛋白大于3.5 g/d，有高血脂，伴有雙下肢水腫，符合腎病綜合征表現(xiàn)，結(jié)合腎活檢結(jié)果，考慮“原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎”。有反復(fù)多尿、低鉀血癥多年，尿鉀不適當(dāng)排出增多，結(jié)合尿酸化功能結(jié)果，考慮腎小管酸中毒。本例患者為原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎合并腎小管酸中毒，且該患者先有多尿、夜尿多、低鉀等腎小管損害表現(xiàn)，約5 年后才出現(xiàn)水腫、大量蛋白尿等腎病綜合征表現(xiàn)。其發(fā)生的原因可能是長期利尿?qū)е骡洺掷m(xù)排出，造成腎小管空泡變性，使腎小管的重吸收和尿濃縮功能障礙。

利尿劑主要經(jīng)過腎臟代謝，腎損害是利尿劑的不良反應(yīng)之一，可造成腎間質(zhì)損害。長期利尿，也可能導(dǎo)致殘余腎功能過度代償，最終損害腎小管-間質(zhì)。糖尿病腎?。―KD）的腎臟中存在腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程。EMT 可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和凋亡，誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重塑、促進(jìn)腎臟纖維化等機(jī)制在DKD 發(fā)病中起重要作用。另外，尚有鈉鉀ATP 酶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受損學(xué)說及腎小管膜通透性變化學(xué)說等。本例患者先有腎小管功能損害，再出現(xiàn)腎小球功能障礙，可能和藥物毒性作用、免疫損傷、遺傳易感性等有關(guān)。腎小管損傷在腎病中占重要的地位。

針對(duì)DKD 腎小管間質(zhì)病變的研究發(fā)現(xiàn)，腎小管結(jié)構(gòu)異常早于腎小球結(jié)構(gòu)改變，腎小管的損害在DKD 進(jìn)展過程中發(fā)揮了重要作用。高糖可通過轉(zhuǎn)化生長因子β 激活絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B 和Notch 等信號(hào)通路造成腎小管損傷。腎小管的病變會(huì)造成腎小球的損傷，腎小管上皮細(xì)胞釋放的煙酰胺單核苷酸可逆行轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小球，導(dǎo)致足細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變和蛋白尿的產(chǎn)生，出現(xiàn)腎小球硬化。此外，腎小管損傷可以導(dǎo)致急性腎損傷向慢性腎臟病轉(zhuǎn)變，其機(jī)制涉及細(xì)胞去分化、炎性細(xì)胞浸潤、缺氧與血管密度下降、線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激、G2/M細(xì)胞周期阻滯、自噬、轉(zhuǎn)化生長因子-β 信號(hào)通路及Wnt 信號(hào)通路等。在DKD 大鼠中，炎癥因子CRP 及其Fcγ 受體增多，兩者的結(jié)合促進(jìn)炎癥微環(huán)境，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡。

越來越多研究表明，腎小管損傷可能是腎臟疾病的始動(dòng)因素。在急性腎損傷后，腎臟出現(xiàn)腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化等病理改變，但腎小球形態(tài)正常。腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮程度與腎臟結(jié)局密切相關(guān)。本例患者出現(xiàn)原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎后腎小管損害病情加重，提示兩者可能相互影響，形成惡性循環(huán)。既往對(duì)于活動(dòng)性自身免疫性疾病導(dǎo)致的腎小管酸中毒，治療理念較保守，通常只局限于常規(guī)基礎(chǔ)治療，糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑應(yīng)用較少，雖然臨床癥狀暫時(shí)獲得緩解，但對(duì)于緩解腎小管器質(zhì)性損害無明顯益處。本例患者同時(shí)予糖皮質(zhì)激素治療腎炎、枸櫞酸鉀治療腎小管酸中毒等處理，并予利尿、消腫等對(duì)癥支持處理，使得上述病情均獲得明顯改善，近期效果較好，但遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎可合并腎小管酸中毒。因此，在臨床診治過程中，碰到水腫、低血鉀的患者，要注意原發(fā)系膜增生性腎小球腎炎合并腎小管酸中毒可能，要注意避免漏診，而且在處理腎小管酸中毒的同時(shí)及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素治療可能有較好的效果。