毛英寧,劉夢(mèng)欣,張海洋,李華良,盛哲,李占宇
(東北林業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工與資源利用學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150040)
癌癥,也稱為惡性腫瘤,是細(xì)胞生長(zhǎng)失去正常調(diào)控機(jī)制所造成的,癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散會(huì)導(dǎo)致人體正常機(jī)能受損,危害人類生命健康。目前,全球癌癥發(fā)病人數(shù)和死亡率正在日益增長(zhǎng)。在中國(guó),胃癌發(fā)病率高居總體腫瘤發(fā)病的第三位[1]。胃癌早期病癥并不明顯,且較難被發(fā)現(xiàn),許多患者錯(cuò)過了早發(fā)現(xiàn)、早治療的機(jī)會(huì),一經(jīng)發(fā)現(xiàn),已經(jīng)進(jìn)入癌癥晚期階段[2]。晚期胃癌通常以化療、放療手段進(jìn)行治療,對(duì)身體傷害性極大。與傳統(tǒng)的放療、化療相比,靶向藥物治療具有更小的毒副作用、更好的治療效果以及相對(duì)較長(zhǎng)的耐受性[3]。阿帕替尼(Apatinib)是我國(guó)自主研制的一種小分子絡(luò)氨酸酶抑制劑,是唯一一種口服治療晚期胃癌的靶向藥物。阿帕替尼能夠特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR-2)[4],阻斷腫瘤血管生成,從而抑制癌癥患者癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,對(duì)晚期胃癌以及轉(zhuǎn)移性胃癌具有很好的治療效果。與奧沙利鉑(Oxaliplatin)、替吉奧(Tegafur)等常見治療胃癌的藥物相比,阿帕替尼單藥具有更好的治療效果[5]。由此可見,綠色、高效的合成阿帕替尼具有十分重要的價(jià)值。
目前國(guó)內(nèi)外已有很多制備阿帕替尼的工藝路線被報(bào)道,并且對(duì)合成方法不斷改進(jìn)。本文將詳細(xì)對(duì)阿帕替尼的合成工藝路線進(jìn)行歸納總結(jié)。阿帕替尼結(jié)構(gòu)式如圖1所示。
圖1 阿帕替尼(Apatinib)結(jié)構(gòu)式
常見的路線多以2-氯-N-(4-1-氰基環(huán)戊基)苯基)甲酰胺6為關(guān)鍵中間體,關(guān)鍵中間體6與4-氨基甲基吡啶7發(fā)生取代反應(yīng),制得目標(biāo)產(chǎn)物阿帕替尼8。由于最終產(chǎn)物后處理階段需經(jīng)過柱層析分離純化,分離成本過高,且分離純化過程較復(fù)雜,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵中間體6的合成工藝路線如下所述。
A-1:如圖2中路線所示,該路線以價(jià)廉易得的苯乙腈作為反應(yīng)的起始原料[6],在相轉(zhuǎn)移催化劑TEBAC和強(qiáng)堿氫氧化鈉的共同作用下,與1,4-二氯丁烷反應(yīng)生成中間產(chǎn)物2,混酸硝化得到1-(4-硝基苯基)-1-氰基環(huán)戊烷3,再用Fe還原得到中間體1-(4-氨基苯基)-1-氰基環(huán)戊烷4,最后與 2-氯煙酸酰胺化反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體6。
圖2 以方法A-1合成阿帕替尼
A-2:隨后,有路線[7]在此基礎(chǔ)上對(duì)反應(yīng)進(jìn)行改進(jìn),如圖3所示,以1,4-二溴丁烷代替1,4-二氯丁烷,以堿性更強(qiáng)的氫化鈉為堿,并且加入碘化鈉,使反應(yīng)更容易進(jìn)行。還原劑由Fe換成了三氯化鐵,第四步酰胺化反應(yīng)使用了反應(yīng)活性更高的2-氯煙酰氯9。反應(yīng)條件雖得到優(yōu)化,但反應(yīng)過程中仍存在很多問題。使用混酸硝化產(chǎn)物不具備選擇性;鐵還原硝基會(huì)產(chǎn)生大量的鐵泥,污染性大。2-氯煙酰氯雖然有較好的反應(yīng)活性,但成本大大增加;并且苯乙腈和1,4-二溴丁烷環(huán)合過程中氫化鈉用量較大,實(shí)驗(yàn)操作過程中存在安全問題。由于最后一步有副反應(yīng)發(fā)生,分離純化過程較難,因此,此方法不適合工業(yè)化推廣。
圖3 以方法A-2合成阿帕替尼
A-3:如圖4中路線所示,該路線以 l-(4-硝基苯基)-1-氰基環(huán)戊烷為起始原料[8],經(jīng)過還原、酰胺化反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體6。此路線雖然步驟較短,但最終產(chǎn)物阿帕替尼8收率較低。并且反應(yīng)過程中用到了價(jià)格昂貴的2-氯煙酰氯,導(dǎo)致反應(yīng)成本大大提高,很難進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
圖4 以方法A-3合成阿帕替尼
A-4:如圖5中路線所示,該路線以對(duì)硝基苯乙腈和2-氯煙酸為反應(yīng)的起始原料[9],堿性條件下對(duì)硝基苯乙腈先經(jīng)歷環(huán)化反應(yīng),然后Pd/C甲酸胺還原得到中間體4;2-氯煙酸與二氯亞砜反應(yīng)制得中間體2-氯煙酰氯9;最后,中間體4和9發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到中間體(2-氯-N-(4-1-氰基環(huán)戊基)苯基))6。第一步反應(yīng)過程中堿的種類對(duì)反應(yīng)過程有較大影響,最終使用5倍量的叔丁醇鉀做堿,在碘化鈉催化下制得中間體3,產(chǎn)率為92%。第二步Pd/C甲酸胺還原硝基,大大提高了反應(yīng)的安全性和可操作性,同時(shí)收率可提升至98.4%。
圖5 以方法A-4合成阿帕替尼
如圖6中路線所示,趙建宏等[11]以 1-苯基-1-氰基環(huán)戊烷為起始原料,經(jīng)硝化、還原得到中間體4;在HOBt和EDCI的作用下,中間體4與 2-氨基煙酸16經(jīng)縮合制備2-氨基-N-(4-1-氰基環(huán)戊基)苯基)煙酰胺17,隨后與 4-甲醛-吡啶被氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)還原制得最終產(chǎn)物阿帕替尼。該路線同樣經(jīng)歷硝化、還原過程,并且原料2-氨基煙酸制備困難、價(jià)格昂貴,不利于工業(yè)化推廣。
圖6 以路線2合成阿帕替尼
如圖7中路線所示,該路線以2-氯-3-吡啶甲酸甲酯為反應(yīng)起始原料[10],在無(wú)機(jī)堿溶液中與化合物12反應(yīng)得到中間體13;然后在叔丁醇鈉的乙醇溶液中再與化合物14反應(yīng),經(jīng)NaHSO3后處理得到最終產(chǎn)物阿帕替尼。該合成工藝路線短、過程簡(jiǎn)潔、反應(yīng)條件簡(jiǎn)單、溫和,但原料中4-重氮基甲基-吡啶和1-(4-溴苯基)-1-氰基環(huán)戊烷價(jià)格較高,制備難度大,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
圖7 以路線3合成阿帕替尼
如圖8中路線所示,該路線以1-4-(叔丁氧羰基氨基)-苯基乙酸烷基酯為起始原料[12],經(jīng)環(huán)合反應(yīng)生成中間體20;在酸性條件下脫Boc得到1-(4-氨基苯基)-環(huán)戊烷甲酸烷基酯21;隨后與2-氯煙酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)生成中間體22;再與4-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到中間體23;最后酯基經(jīng)氨解、脫水反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物阿帕替尼,反應(yīng)收率為78.3%~80.0%。該路線在環(huán)合反應(yīng)前對(duì)氨基進(jìn)行上Boc保護(hù),避免副反應(yīng)發(fā)生。在整個(gè)過程中,原料價(jià)廉易得,反應(yīng)設(shè)備安全,綠色環(huán)保、無(wú)污染,適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
圖8 以路線4合成阿帕替尼
如圖9中路線所示,該路線以2-鹵代-3-氰基吡啶25為起始原料[13],與4-氨基甲基吡啶經(jīng)取代反應(yīng)得到中間體26,隨后經(jīng)醇解反應(yīng)得到中間產(chǎn)物27;其中,酯基再與化合物4經(jīng)胺解化反應(yīng)制備阿帕替尼。該路線起始原料中,由于氰基的鄰對(duì)位活化效應(yīng),使得第一步取代反應(yīng)更易進(jìn)行,有效避免副反應(yīng)發(fā)生;并且原料價(jià)廉易得、工藝流程簡(jiǎn)便;后處理簡(jiǎn)單,所得阿帕替尼的純度高,液相純度可高達(dá)99.96%;廢水產(chǎn)生量少,綠色無(wú)污染;反應(yīng)活性強(qiáng)、選擇性高。
圖9 以路線5合成阿帕替尼
如圖10中路線所示,該路線以1-(4-氨基苯基)-1-氰基環(huán)戊烷4和丙二酸二酯28為起始原料[14],經(jīng)過酰胺化反應(yīng)制備中間體N-4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基丙二酸單酯單酰胺29,再與4-氨基甲基吡啶經(jīng)酰胺化反應(yīng)得到中間產(chǎn)物30;隨后與2-鹵代丙烯醛31發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物阿帕替尼。此路線為了使中間體4完全反應(yīng)使用了過量丙二酸二酯,丙二酸二酯可通過減壓蒸餾回收。該合成方法工藝流程簡(jiǎn)便、步驟少,三步就可制得最終產(chǎn)物;所用原料價(jià)廉易得;產(chǎn)生的廢物少,安全綠色環(huán)保;副產(chǎn)物較容易除去,所制備的阿帕替尼液相純度可高達(dá)99.96%,適合阿帕替尼工業(yè)化生產(chǎn)。
圖10 以路線6合成阿帕替尼
如圖11中路線所示,該路線相較于其他路線省去了一步酰胺化反應(yīng),直接以2-[(4-甲基)氨基吡啶]煙酸32為起始原料[15],經(jīng)過酰氯化得到2-[(4-甲基)氨基吡啶]煙酰氯33,再與1-(4-氨基苯基)-1-氰基環(huán)戊烷進(jìn)行胺解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物阿帕替尼。該路線得到的產(chǎn)物收率為94%,產(chǎn)物純度為96%。此方法的酰氯化過程可利用多種酰氯試劑,例如碳酸三氯甲基酯、亞硫酰氯等。其中碳酸三氯甲基酯作為酰氯試劑時(shí)的反應(yīng)溫度高達(dá)130 ℃,反應(yīng)能耗過高,且存在安全問題。
圖11 以路線7合成阿帕替尼
本文對(duì)當(dāng)前報(bào)道的阿帕替尼合成路線進(jìn)行了詳細(xì)總結(jié),各種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)都有所差別。總體來(lái)說,阿帕替尼的合成路線整體改進(jìn)方向?yàn)椋菏褂昧畠r(jià)易得原料、縮短合成工藝路線、使用安全性高的反應(yīng)裝置、提高反應(yīng)收率、開發(fā)溫和、對(duì)環(huán)境友好的反應(yīng)條件等。改進(jìn)這些不足對(duì)阿帕替尼的高效合成提供很大幫助。