周卉 張濱 馬晶晶 李明

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性持續(xù)性炎癥性疾病，在世界范圍內(nèi)影響廣泛[1-2]。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）在RA患者中非常常見，其與局部骨侵蝕被認(rèn)為是RA患者骨和關(guān)節(jié)損傷的兩種主要表現(xiàn)。OP最大危害是骨質(zhì)疏松性骨折，其發(fā)病率、致殘率和死亡率都很高。因此，了解RA患者骨密度的變化及骨質(zhì)疏松的發(fā)生，對(duì)全面提高RA的防治水平具有重要影響。但目前對(duì)RA患者骨密度的變化、OP發(fā)生的時(shí)間、對(duì)治療藥物的反應(yīng)、男女之間的差異、與病程的相關(guān)性等方面尚無明確的調(diào)查研究，尤其是臨床研究。骨密度檢測(cè)和OP篩查方法很多，跟骨超聲骨密度測(cè)量是一種簡(jiǎn)單、靈敏度高、操作方便的評(píng)價(jià)方法。本研究旨在分析RA患者跟骨骨密度及OP的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2021年1月濰坊市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診RA患者260例，均符合詳細(xì)記錄臨床資料，包括性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、抗CCP抗體、治療情況。所有患者均符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American Rheumatism Association，ACR）關(guān)于RA的分類標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲，惡性腫瘤，感染性疾病，嚴(yán)重肝、腎、心、肺疾病、妊娠。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

用阿洛卡跟骨超聲骨密度儀（儀器型號(hào)AOS-100NW）測(cè)定RA患者跟骨骨密度（T值），并記錄骨密度系列參數(shù)：聲速（speed of sound，SOS）、骨折風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（osteosono-assessment index，OSI）、骨強(qiáng)度（transmission index，TI）。診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)編寫的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[3]：T≥-1.0為正常，-2.5＜T＜-1.0為骨量減少，T≤-2.5為骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松伴有脆性骨折（非暴力性骨折）為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。

實(shí)驗(yàn)室檢查：電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定抗CCP抗體，將抗CCP抗體≥7 RU/mL，定義為抗體陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 26.0軟件完成。計(jì)數(shù)資料表示為n（%）。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（±s）表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料表示為M[P25，P75]。治療組治療前后計(jì)量資料的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，對(duì)影響跟骨骨密度的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn)方法，以P＜0.05判定結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA患者概述

共260例RA患者入選，其中男性患者48例，女性患者212例。RA患者年齡18～87歲，平均為（53.28±12.65）歲。RA患者平均身高為（161.15±8.46）cm，體質(zhì)量為（62.05±11.33）kg，BMI為（25.23±2.61）kg/m2，病程為60（24，120）個(gè)月，抗CCP抗體陽性者178例，陽性率為68.46%。

2.2 測(cè)量結(jié)果

RA患者中100例（占總RA患者的38.46%）骨密度正常，而160例（61.54%）骨密度異常。其中116例（44.62%）骨密度減少，44例（16.92%）骨質(zhì)疏松。

2.3 不同性別的RA患者間的比較

RA患者中，男性患者48例，女性患者212例。結(jié)果顯示，男性患者年齡（56.54±12.80）歲高于女性患者（52.53±12.55）歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.993，P＜0.05）；女性患者骨密度（-1.39±0.21）低于男性患者（-1.04±0.50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.665，P＜0.05）；女性患者骨強(qiáng)度（1.10±0.13）低于男性患者（1.18±0.15），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.739，P＜0.05），見表1。

表1 不同性別的RA患者間的對(duì)比（±s）

表1 不同性別的RA患者間的對(duì)比（±s）

2.4 RA患者不同病程的比較

將患者按病程分為兩組進(jìn)行分析：（1）早期RA患者：指病程≤12個(gè)月患者；共58例（占總RA患者比例為22.31%），平均病程為12（6，12）個(gè)月；（2）長(zhǎng)病程RA患者：指病程＞12個(gè)月患者，共202例（77.69%），平均病程72（48，120）個(gè)月。兩組比較，早期RA患者的骨強(qiáng)度（1.14±0.14vs. 1.12±0.13）與長(zhǎng)病程RA患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），早期RA患者的年齡（47.55±12.32）歲低于長(zhǎng)病程RA患者（54.92±12.31）歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.015，P＜0.01），且BMI高于長(zhǎng)病程RA患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （[30.71±7.23）kg/m2vs.（23.65±3.36）kg/m2，t=7.216，P＜0.05]。骨 密 度高于長(zhǎng)病程RA患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（-0.85±0.14vs.-1.46±0.08，t=42.424，P＜0.01）。

2.5 鈣劑+骨化三醇治療前后比較

隨機(jī)選取60例患者納入治療組，隨機(jī)選取60例患者納入治療組，給予碳酸鈣D3（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029，600 mg×30片），每日1次，每次1片，飯后30 min口服；骨化三醇（德國(guó)Catalent Germany Eberbach GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100056，0.25 μg×10粒），0.25 μg/粒，每日1次，每次1粒，飯后30 min口服，治療12個(gè)月后骨密度、TI明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而骨強(qiáng)度在治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前、治療12個(gè)月后骨密度系列參數(shù)比較見表2。

表2 60例RA患者鈣劑+骨化三醇治療前及治療12個(gè)月后骨密度系列參數(shù)的比較（±s）

表2 60例RA患者鈣劑+骨化三醇治療前及治療12個(gè)月后骨密度系列參數(shù)的比較（±s）

2.6 相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

將年齡、性別、病程、抗CCP抗體情況和骨密度分別進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，年齡與骨密度之間存在負(fù)相關(guān)（r=-0.30，P＜0.001），病程與骨密度之間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.31，P＜0.001），抗CCP抗體陽性與骨密度之間存在負(fù)相關(guān)（r=-0.29，P＜0.001），性別與骨密度之間不存在相關(guān)性（r=-0.11，P＞0.05）。

3 討論

RA患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率較高，研究[4]報(bào)道高齡、女性、絕經(jīng)以及低BMI是RA繼發(fā)OP的危險(xiǎn)因素。RA患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率是正常人的2倍，其腰椎骨質(zhì)疏松發(fā)生率17%～32%，髖部骨質(zhì)疏松發(fā)生率15%～36%[5]，國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，RA骨量減低發(fā)生率為42.5%，骨質(zhì)疏松發(fā)生率為21.5%[6]。本研究RA患者骨量下降、骨質(zhì)疏松檢出率分別為44.6%和16.9%，研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道是一致的，骨密度異常率明顯高于同期。導(dǎo)致RA患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的原因包括炎癥、少運(yùn)動(dòng)、體質(zhì)量下降、激素的應(yīng)用及跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加。RA患者骨密度值降低，隨著疾病進(jìn)展繼發(fā)OP，同時(shí)由于長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療，療程超過6個(gè)月的RA患者中近30%將發(fā)展為OP[5]。與OP相關(guān)的脆性骨折，無論是椎體還是非椎體，都是RA患者的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，與年齡和性別匹配的對(duì)照組相比，RA骨折的發(fā)生率更高，并且隨著病程、活動(dòng)減少和頻繁使用糖皮質(zhì)激素而增加[7]。

目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為雙能X線（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）檢測(cè)結(jié)果是OP診斷的依據(jù)，但仍具有局限性，故測(cè)量時(shí)應(yīng)結(jié)合股骨頸、腕骨、跟骨、腰椎、髖關(guān)節(jié)等部位的測(cè)量結(jié)果，有利于OP的早期診斷。定量超聲骨密度測(cè)定主要與骨的結(jié)構(gòu)、彈性、脆性、組成成分及孔隙度相關(guān)，可以提供骨組織的其他物理特性，骨超聲傳導(dǎo)速度是定量超聲骨密度測(cè)量系統(tǒng)的主要參數(shù)指標(biāo)，反映骨的礦物質(zhì)密度，超聲傳導(dǎo)速度越快，骨礦物質(zhì)密度越大，骨質(zhì)越好[8]。定量超聲骨密度測(cè)量系統(tǒng)通過測(cè)定超聲對(duì)物質(zhì)密度、結(jié)構(gòu)及材料的特征表現(xiàn)來評(píng)價(jià)骨骼的質(zhì)量[9]。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，跟骨超聲骨密度能夠識(shí)別右側(cè)髖關(guān)節(jié)和左股骨頸的T值為-2.5或更低的絕經(jīng)后婦女，與DXA這種標(biāo)準(zhǔn)的診斷方法相比，可以推薦超聲骨密度作為預(yù)篩選工具來減少DXA篩查的數(shù)量。另有研究[11]超聲骨密度測(cè)定診斷OP的靈敏度為79%～93%和特異度為28%～90%，還能用于評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。本研究提示超聲骨密度篩查可用于RA患者骨質(zhì)疏松的研究，但由于樣本量仍然較小，既往治療方案不一致，仍需擴(kuò)大樣本量及長(zhǎng)期觀察以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果。

RA繼發(fā)性O(shè)P的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路系統(tǒng)以及滑膜和關(guān)節(jié)液中的炎癥因子密切相關(guān)，如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）或腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）對(duì)關(guān)節(jié)周圍持續(xù)影響的結(jié)果，更常見于抗CCP抗體陽性的RA患者[14]。一項(xiàng)關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥及骨折的研究進(jìn)展的綜述示[15]，年齡、絕經(jīng)期女性、低BMI、抗CCP抗體陽性、高病情活動(dòng)度、使用糖皮質(zhì)激素等均為RA合并OP及骨質(zhì)疏松性骨折（osteoporosis fractures，OPF）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中，抗CCP抗體陽性與RA局部關(guān)節(jié)侵蝕和全身性骨質(zhì)流失密切相關(guān)。2019年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體水平的高低而不是抗體的陰性和陽性與全髖BMD下降相關(guān)，但與腰椎和前臂的BMD下降無關(guān)[16]。同時(shí)這項(xiàng)研究提出了一個(gè)新的觀點(diǎn)，當(dāng)疾病活動(dòng)度得到嚴(yán)格控制時(shí)，單獨(dú)的抗CCP抗體陽性不會(huì)導(dǎo)致RA的骨質(zhì)流失。最新的證據(jù)也表明抗CCP抗體滴度的高低與持續(xù)的BMD下降密切相關(guān)，因此，臨床醫(yī)生需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)抗CCP抗體滴度高的RA患者的BMD水平。

本研究結(jié)果顯示，鈣劑加骨化三醇治療可顯著提高RA患者跟骨骨密度并增加骨強(qiáng)度，在治療RA-OP時(shí)，應(yīng)額外關(guān)注鈣及足量的維生素D的補(bǔ)充，尤其是糖皮質(zhì)激素使用者，在2017美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（ghcocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）指南中，建議所有患者補(bǔ)充鈣（800～1 000 mg/d）和維生素D（600～800 IU/d）以及改變生活方式[17]。維生素D具有廣泛的免疫活性，有研究表明維生素D攝入缺乏與RA風(fēng)險(xiǎn)增加和疾病活動(dòng)性增加有關(guān)[18]。一些證據(jù)示在RA中常規(guī)使用維生素D補(bǔ)充劑，有益于RA疾病的治療[19]。

綜上所述，OP在RA患者中的發(fā)生率顯著升高，RA患者骨密度隨年齡、病程增長(zhǎng)而顯著降低，抗CCP抗體陽性可能是RA患者發(fā)生OP的危險(xiǎn)因素。補(bǔ)充鈣劑及活性維生素D能起到防治骨質(zhì)疏松的作用。了解RA患者骨密度的變化及OP的發(fā)生，對(duì)全面提高RA的防治水平和RA的診療水平具有重要的影響。DXA雖然是骨質(zhì)疏松診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是價(jià)格高、存在輻射，不適合我國(guó)關(guān)節(jié)炎患者的大規(guī)模篩查。已報(bào)告的超聲骨密度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)OP比純粹的拍X射線膠片有更多的優(yōu)點(diǎn)，主要是由于超聲波骨密度特定值后，不需要由專業(yè)技術(shù)人員操作，X射線沒有特定的值，對(duì)于OP的診斷需要分析和拍攝的影像專業(yè)人員，超聲骨密度（bone mineral density，BMD）具有更直觀的意義，且簡(jiǎn)單便攜，可在社區(qū)進(jìn)行檢查，可重復(fù)，無輻射，更適合大規(guī)模篩查用，符合我國(guó)人口眾多的國(guó)情。