周曉萍 鄧雨萍 楊 鑫 許 穎

1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗科，四川成都 610500；2.成都醫(yī)學(xué)院檢驗醫(yī)學(xué)院，四川成都 610500

地中海貧血是一種常見的血紅蛋白病，由于珠蛋白基因缺失突變造成一條或多條珠蛋白鏈的合成率降低，而發(fā)生溶血性貧血，在我國兩廣地區(qū)高發(fā)，四川是我國地中海貧血的高發(fā)地區(qū)之一。有研究發(fā)現(xiàn)，地中海貧血患者，若長期慢性溶血或輸血會造成鐵質(zhì)沉積，而過量鐵質(zhì)積聚會對多個器官造成破壞，主要受影響的包括心臟、肝臟、胰臟和各個內(nèi)分泌器官[1-2]。從而導(dǎo)致內(nèi)分泌腺（甲狀腺、垂體）等器官功能受損[3-4]。婦女在其妊娠期發(fā)生甲狀腺疾病、糖尿病等各種并發(fā)癥相應(yīng)的風(fēng)險增加，甲狀腺激素和胰島素分泌紊亂會對胎兒生長發(fā)育、神經(jīng)智力產(chǎn)生不良影響[5-7]。但輕型地中海貧血是否會影響孕婦妊娠期體內(nèi)甲狀腺激素水平、胰腺功能鮮少得到醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。本研究探討輕型地中海貧血孕婦內(nèi)分泌激素及鐵蛋白水平是否存在變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2021 年10 月成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)檢的孕婦，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)PCR+反向斑點雜交確診為輕型地中海貧血；②孕齡為3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴甲狀腺、糖尿病及自身免疫性相關(guān)疾病史；②伴心功能Ⅱ級及以上的心臟病。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共160 例（地貧組），選取同期正常健康孕婦200 名為對照組。地貧組按照基因型構(gòu)成分為輕型α-地中海貧血孕婦68 例；輕型β-地中海貧血孕婦87 例；α 復(fù)合β 地中海貧血輕型5 例。本研究經(jīng)成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2022CYFYIRB-BA-Feb08）。

1.2 檢測方法

受試者采集空腹靜脈血2 ml 放入紫色采血管，充分混勻，1 h 內(nèi)完成血常規(guī)檢測。采集3 ml 放入促凝紅色采血管、2 ml 放入灰色采血管，靜止30 min 后，3500 r/min 離心10 min，2 h 完成相關(guān)指標(biāo)檢測。

美國貝克曼DXI800 全自動化學(xué)發(fā)光儀，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法檢測促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺激素（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺激素（free thyroid hormone，F(xiàn)T4）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，Tg-Ab），甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）、鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)er）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）。所有試劑均為原裝配套貝克曼試劑及校準(zhǔn)品。日本日立7600 全自動生化分析儀，空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）采用葡萄糖氧化酶法檢測，配套試劑為日本和光葡萄糖試劑盒，質(zhì)控品為第三方美國伯樂激素和生化中、高水平。血紅蛋白（hemoglobin，Hb）采用日本希森美康模塊式血液體液流水線檢測，血常規(guī)試劑與質(zhì)控品均為原裝配套產(chǎn)品，質(zhì)控品為低、中水平。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 甲狀腺功能診斷 成都地區(qū)貝克曼試劑妊娠早期甲狀腺功能參考范圍[8]，TSH：0.21～3.62 mIU/L，F(xiàn)T3：4.41～6.33 pmol/L，F(xiàn)T4：7.64～14.63 pmol/L。妊娠期甲減：血清TSH 高于參考范圍上限，血清FT4低于參考范圍下限。妊娠期亞臨床甲減：血清TSH 高于參考范圍上限，血清FT4在參考范圍之內(nèi)。妊娠期甲亢：血清TSH 低于參考范圍下限，血清FT4高于參考范圍上限。妊娠期亞臨床甲亢：血清TSH 低于參考范圍下限。血清FT4在參考范圍之內(nèi)。妊娠期單純甲狀腺素血癥：血清TSH 水平正常且FT4低于參考范圍下限[9]。

1.3.2 胰島素抵抗評價標(biāo)準(zhǔn) 使用穩(wěn)態(tài)模型（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMAIR）評估胰島素抵抗指數(shù)，HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μIU/ml）/22.5，育齡期婦女的閾值為2.63，HOMAIR＞2.63 被認(rèn)為有胰島素抵抗[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Graphpad Prism 8 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組孕婦年齡、孕前體重指數(shù)、產(chǎn)次、孕次比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組孕婦瘢痕子宮、肝炎病毒攜帶者、心律失常者比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。既往盆腔手術(shù)史、結(jié)核病史、高血壓家族史者比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組甲狀腺功能及患病情況比較

兩組TSH、FT3、FT4、Tg-Ab、TPO-Ab 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。兩組甲狀腺患病情況分布相似，主要以亞臨床甲減為主，兩組患病率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組甲狀腺功能比較（）

表2 兩組甲狀腺功能比較（）

注 TSH：促甲狀腺激素；FT3：游離三碘甲狀腺素；FT4：游離甲狀腺素；Tg-Ab：甲狀腺球蛋白抗體；TPO-Ab：甲狀腺過氧化物酶抗體

表3 兩組患病情況比較[例（%）]

2.3 兩組年齡、葡萄糖和胰島素水平比較

因部分研究對象胰島素結(jié)果缺失，故兩組各納入50 例。地貧組檢出胰島素抵抗5 例，對照組6 例。兩組年齡FPG、FINS、HOMA-IR 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組年齡、葡萄糖和胰島素水平比較（）

表4 兩組年齡、葡萄糖和胰島素水平比較（）

注 FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：抗胰島素性穩(wěn)態(tài)模式評估法

2.4 兩組Hb、Fer 水平比較

地貧組Hb 水平低于對照組，F(xiàn)er 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組Hb、Fer 水平比較（）

表5 兩組Hb、Fer 水平比較（）

注 Hb：血紅蛋白；Fer：鐵蛋白

3 討論

地中海貧血是一種常見的血液疾病，是世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。這種遺傳性單基因疾病是由血紅蛋白鏈合成不足或缺失引起的紅細(xì)胞壽命縮短的一種溶血性貧血[11-13]。楊濰嘉等[14]研究顯示，重型地中海貧血鐵過載可導(dǎo)致下丘腦-垂體-甲狀腺軸異常，77 例重型地中海貧血患者甲狀腺功能減退的發(fā)生率為23.4%。金皎等[15]研究顯示，重型地中海貧血鐵過載導(dǎo)致胰島功能受損，主要表現(xiàn)在口服葡萄糖耐量實驗異常和胰島素抵抗。對于非依賴性輸血性地中海貧血，也有報道稱[16]，地中海貧血患者中內(nèi)分泌疾病如性腺功能減退、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能減退、糖尿病等患病率隨年齡的增長而增加，其中有超過一半的患者，妊娠期發(fā)生流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育受限的風(fēng)險更高。Tao 等[17]研究結(jié)果顯示，中重型地中海貧血孕婦妊娠期糖尿的發(fā)生率高達(dá)10%～20%，其潛在機(jī)制為微紅細(xì)胞的慢性溶血導(dǎo)致的鐵代謝增加引起的肝臟炎癥和氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致肝臟和肌肉中胰島素抵抗的增加。王飛清等[18]結(jié)果顯示，地貧孕婦甲狀腺功能受到影響，地貧孕婦組TSH 高于正常孕婦組，F(xiàn)T3和FT4低于正常孕婦組。但是輕型地中海貧血孕婦甲狀腺功能、胰腺功能是否會出現(xiàn)類似的影響，相關(guān)報道甚少。

本研究結(jié)果顯示，兩組TSH、FT3、FT4、Tg-Ab、TPOAb 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與楊芳等[19]報道的南寧地區(qū)輕型地中海貧血孕婦甲狀腺變化結(jié)果一致。說明輕型地中海貧血孕婦體內(nèi)Hb 代謝處于機(jī)體穩(wěn)態(tài)，并不存在鐵過載的情況，因此不會出現(xiàn)甲狀腺功能異常。本研究結(jié)果顯示，兩組FPG、FINS、HOMA-IR 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。側(cè)面證實了輕型地中海貧血孕婦胰腺內(nèi)分泌功能正常。由于本研究納入例數(shù)有限，后續(xù)研究中可適當(dāng)增加樣本量，還可增加影像學(xué)方面資料等多維度地評價內(nèi)分泌功能。

本研究結(jié)果顯示，地貧組Hb 低于對照組，F(xiàn)er 高于對照組，與相關(guān)研究者[20-21]報道的輕型地中海貧血早期鐵蛋白高于正常組一致。有研究報道，地中海貧血孕婦妊娠期貧血呈進(jìn)行性嚴(yán)重[22]，因此，孕期可根據(jù)鐵蛋白含量選擇恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)合理地補(bǔ)鐵，以改善貧血，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育[23-25]。

綜上所述，輕型地中海貧血孕婦甲狀腺、胰腺功能并未發(fā)生明顯變化，故甲狀腺功能、葡萄糖等指標(biāo)只需常規(guī)監(jiān)測，避免醫(yī)療資源浪費(fèi)；也能防止因甲狀腺激素水平或葡萄糖代謝紊亂，對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)及生長發(fā)育產(chǎn)生的不良影響，同時這對提高地中海貧血孕婦的生存質(zhì)量也有重要意義。