馬素亞 魏明清 倪敬年 李 婷 王 旭 徐筱青 李曉紅

1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科，北京 100007；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科教研室，山東濟南 250013

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種以認知功能下降為特征的神經(jīng)退行性疾病，30%～60%的AD 患者伴有精神行為癥狀[1]。常見精神行為癥狀包括妄想、幻覺、淡漠、焦慮、抑郁等，1996 年被正式命名為“癡呆的行為和精神癥狀”（behavioral andpsychological symptoms of dementia，BPSD）[2]。BPSD 使臨床治療更加困難，患者的生活質(zhì)量嚴重下降，預(yù)后更差，加重照顧者負擔[3]。目前APOE e4 被認為是遲發(fā)性AD 的最大遺傳危險因素，而APOE e4 是否為BPSD 的危險因素仍有待探討。本研究旨在通過meta分析研究APOE e4 與BPSD 的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢 索PubMed、Web of Science、Cochrane、Embase和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為APOE、Apolipoprotein E、behavioral and psychological symptoms of dementia、BPSD、Alzheimer’s disease、AD，數(shù)據(jù)庫的研究類型限定為clinical trial、clinical study、meta-analysis、review。中文檢索詞為APOE、癡呆的行為與精神癥狀、阿爾茨海默病、老年癡呆。檢索采用主題和摘要結(jié)合方式。

1.2 納入及排除標準

納入標準：AD 的診斷標準符合美國國立神經(jīng)疾病、語言交流障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會（NINCDS-ADRDA）診斷標準[4]。年齡、性別、國籍等不限。排除標準：①動物實驗、摘要、系統(tǒng)綜述、評論類研究。②研究不涉及精神行為癥狀。③不能提取數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

研究記錄以下信息：第一作者及出版年份、年齡、評估類型、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表得分、樣本量、BPSD 類型、研究結(jié)果。BPSD 類型由神經(jīng)精神問卷（neuropsychiatric inventory，NPI）條目確定。

1.4 質(zhì)量評估

隊列研究使用紐卡斯爾-渥太華NOS1，病例對照研究使用NOS2。NOS 采用星級系統(tǒng)的半量化原則[5]，滿分9 顆星，其中7～9 顆視為高質(zhì)量，5～6 顆視為中等質(zhì)量，0～4 顆視為低質(zhì)量[6-7]。橫斷面研究使用美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局AHRQ 制定的觀察性研究評價工具。AHRQ 總分11 分，0～3 分視為低質(zhì)量，4～7 分視為中等質(zhì)量，8～11 分視為高質(zhì)量[8]。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Stata 15 軟件對數(shù)據(jù)進行分析，比值比（OR）為效應(yīng)值，異質(zhì)性采用Q 檢驗和I2統(tǒng)計量，檢驗水準α＞0.1 或I2＜50%。研究間無顯著異質(zhì)性時用固定效應(yīng)模型，有顯著異質(zhì)性時用隨機效應(yīng)模型。敏感性分析評價結(jié)果穩(wěn)健性。用Begs 和Egger 試驗檢測發(fā)表偏倚。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選

共檢索出130 篇文獻。查重及閱讀題目摘要后排除文獻105 篇。閱讀全文后排除文獻12 篇。最終納入13 篇[9-21]。

2.2 納入研究基本特征

共納入13 項研究[9-21]，4 937 例患者，其基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 激越 10 項研究[9-10,12-13,16-21]涉及激越與APOE e4的相關(guān)性。異質(zhì)性為I2=51.2%，P=0.031。敏感性分析顯示，Scassellati 等[21]影響結(jié)果穩(wěn)健性。該研究將NPI 低分值與零分值合并與NPI 高分值比較，導(dǎo)致BPSD 癥狀與無癥狀者界限不清。排除該研究后異質(zhì)性不顯著。固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示APOE e4 與激越間無相關(guān)性（Z=0.31，P=0.760）。排除該研究對結(jié)果無影響。不同研究類型亞組分析結(jié)果顯示，橫斷面研究[9-10,12,16,18]、隊列研究[13,19-20]、病例對照研究[17]中APOE e4 與激越之間也無相關(guān)性，見圖1。

圖1 激越與APOE e4 關(guān)系的meta 分析森林圖

2.3.2 焦慮 6 項研究[9,12-13,15,18-19]涉及焦慮與APOE e4的相關(guān)性。異質(zhì)性為I2=77.1%，P=0.001。敏感性檢驗發(fā)現(xiàn)Pritchard 等[13]、Michels 等[15]影響穩(wěn)健性，Pritchard 等[13]將e2/e2 和e2/e4 基因型合并。Michels等[15]未研究e2/e2 和e2/e4 基因型對BPSD 的影響。剔除兩組后結(jié)果顯示，焦慮與APOE e4 無相關(guān)性。剔除后，結(jié)果由有相關(guān)性變?yōu)闊o相關(guān)性，故使用亞組分析。以是否納入e2/e2、e2/e4、e2/e3 基因型為亞組。結(jié)果顯示納入e2/e2、e2/e4、e2/e3 基因型[9,12,18-19]焦慮與APOE e4 無相關(guān)性；不納入e2/e2、e2/e4、e2/e3 基因型[9,12-13,15]焦慮與APOE e4 表現(xiàn)出相關(guān)性。不同研究類型的亞組分析發(fā)現(xiàn)，橫斷面研究[9,12,15,18]和隊列研究[13,19]APOE e4 與焦慮之間表現(xiàn)出相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示e4 和焦慮之間存在關(guān)聯(lián)（Z=4.38，P <0.001），見圖2。

圖2 焦慮與APOE e4 的meta 分析

2.3.3 抑郁 8 篇研究[11-13,15,17-20]涉及抑郁與APOE e4 的相關(guān)性。異質(zhì)性為I2=22.6%，P=0.250，固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示抑郁與APOE e4 間無相關(guān)性（Z=1.71，P=0.086）。亞組分析結(jié)果顯示橫斷面研究[12,15,18]、隊列研究[11,13,19-20]和病例對照研究[17]，APOE e4 與抑郁之間也無關(guān)聯(lián)。見圖3。

圖3 抑郁與APOE e4 關(guān)系的meta 分析森林圖

2.3.4 夜間行為異常 6 項研究[9,12,14,18-20]分析了夜間行為異常與APOE e4 的相關(guān)性。異質(zhì)性為I2=32.0%，P=0.195，固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示夜間行為異常與APOE e4 無相關(guān)性（Z=1.70，P=0.090）。亞組分析顯示，隊列研究[14,19-20]APOE e4 與夜間行為異常具有相關(guān)性，橫斷面研究[9,12,18]顯示二者不相關(guān)。見圖4。

圖4 夜間行為異常與APOE e4 的meta 分析

2.3.5 妄想、幻覺、淡漠、異常運動行為 5 項研究[9,12-13,17-18]分析妄想與APOE e4 的相關(guān)性。異質(zhì)性為I2=0，P=0.722，固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示妄想與APOE e4 間無關(guān)聯(lián)（Z=1.80，P=0.072），見圖5。6 項研究[9,12-13,15,17-18]涉及幻覺與APOE e4 的相關(guān)性。異質(zhì)性為I2=36.0%，P=0.181，固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示幻覺與APOE e4 間無關(guān)聯(lián)（Z=0.75，P=0.456），見圖5。4 項研究[12,18-20]分析淡漠與APOE e4 的相關(guān)性。異質(zhì)性為I2=68.8%，P=0.022，敏感性分析發(fā)現(xiàn)Monastero 等[12]影響穩(wěn)健性，將其剔除后異質(zhì)性不顯著，固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示淡漠與APOE e4 間無相關(guān)性（Z=1.52，P=0.128）。剔除后不影響結(jié)果，見圖5。4 項研究[9,12,18,21]涉及異常行為運動與APOE e4 的相關(guān)性。異質(zhì)性為I2=41.2%，P=0.183，敏感性分析發(fā)現(xiàn)顧文明等[9]影響穩(wěn)健性，剔除該研究后顯示異常運動行為與APOE e4間存在相關(guān)性（Z=2.16，P=0.031）。剔除后不影響結(jié)果，見圖5。

圖5 妄想、幻覺、淡漠、異常行為運動與APOE e4 的meta 分析

2.4 發(fā)表偏移

使用Begg 和Egger 檢驗對各研究進行發(fā)表偏移分析，結(jié)果顯示研究間P 值均大于0.05，各研究間無顯著的發(fā)表偏移。

3 討論

BPSD 在AD 中普遍存在，診療也是研究難點。對BPSD 致病危險因素的研究有助于BPSD 的診療[22]。研究發(fā)現(xiàn)[23]，伴BPSD 的AD 患者家屬與不伴BPSD的AD 患者家屬比較，有相同癥狀的親屬更多，因此BPSD 的AD 患者可能更具遺傳易感性。在多種候選基因中，與AD 關(guān)系密切的APOE 基因研究最多。APOE 基因有3 種常見的基因型：e2、e3 和e4，互相之間，僅有一個核苷酸的區(qū)別。e3 型被認為是正常型，e4型顯著增加阿爾茨海默病風(fēng)險，e2 型微小減弱風(fēng)險[24]。研究發(fā)現(xiàn)[21]，攜帶e4 的AD 患者表現(xiàn)出更嚴重的躁動癥狀。但也有研究[25]報道，APOE e4 與躁動無關(guān)聯(lián)。

本研究結(jié)果顯示，APOE e4 與激越、抑郁、妄想、淡漠、幻覺、夜間行為異常無關(guān)聯(lián)，和焦慮、異常行為運動存在一定的相關(guān)性。顧文明等[9]、Craig 等[11]、Pritchard等[13]、Christie 等[16]、Xing 等[18]、伍力等[17]的研究顯示APOE e4 與BPSD 各癥狀間無關(guān)聯(lián)。Monastero 等[12]的研究中顯示，APOE e4 是淡漠的遺傳風(fēng)險因子。Michels等[15]的研究中顯示，APOE e4 是焦慮的遺傳風(fēng)險因子。Pink 等[20]研究顯示，APOE e4 是抑郁或淡漠遺傳風(fēng)險因子。Craig 等[10]、Flirski 等[14]、Park 等[19]、Scassellati 等[21]的研究顯示，APOE e4 與BPSD 癥狀有關(guān)聯(lián)，為其風(fēng)險遺傳因子。因Scassellati 等[21]研究的臨床異質(zhì)性較大，未被納入，剔除該組后不影響結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，APOE e4 與焦慮、異常行為運動有關(guān)，可能為其遺傳風(fēng)險因子。

綜上所述，本研究顯示APOE e4 可能是BPSD 癥狀中焦慮、異常行為運動的風(fēng)險基因。本研究未分析各基因型（e2/e4、e3/e4、e4/e4 等）與BPSD 的相關(guān)性。納入研究的樣本量也存在不足。不同研究類型對研究結(jié)果也存在一定影響。鑒于APOE e4 和BPSD 關(guān)聯(lián)的結(jié)果差異，及陽性結(jié)果中APOE e4 與不同類型BPSD的關(guān)聯(lián)差異機制仍不清楚。對APOE e4 和BPSD 類型的機制需要更深入的研究。