孫粼希，高 陽，謝雁鳴，張利丹，徐鴻燕，莊 嚴(yán)

（1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；3. 中國(guó)人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京 100872；4.中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048）

丹參川芎嗪注射液（以下簡(jiǎn)稱丹川）是由丹參提取液與鹽酸川芎嗪?jiǎn)误w組配而成的一種復(fù)方注射劑，功用是活血祛瘀，在改善心功能和血流動(dòng)力學(xué)方面效果較佳。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制為增加冠脈血流量、抗血小板聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮及心肌缺血再灌注，有效改善心臟微循環(huán)結(jié)構(gòu)［1］。故腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞等閉塞性腦血管疾病及缺血性心血管疾病均可應(yīng)用此藥［2］。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）是動(dòng)脈硬化、管腔狹窄，缺血缺氧而使心肌發(fā)生器質(zhì)性病變的一種疾病，臨床可表現(xiàn)為心胸絞痛、呼吸短促等癥狀［3］。對(duì)于CHD 的臨床治療手段包括手術(shù)和藥物治療等，然而不同措施的價(jià)值存在一定差異；手術(shù)方式雖然能夠較好改善患者的病情，但這種侵入性操作會(huì)造成一定創(chuàng)傷，不適宜久病重病、年高體弱的患者，這種情況下往往選擇藥物保守治療。高血壓（hypertension，Hp）是CHD 的高風(fēng)險(xiǎn)誘因，當(dāng)血壓升高時(shí)易引起微血管病變，導(dǎo)致冠脈儲(chǔ)備下降誘發(fā)加重冠脈血管病變［4，5］；故兩種疾病常常合并發(fā)生、相互激惡、癥狀交錯(cuò)，增加病情惡化程度，加大治療難度［6］。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

從中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究構(gòu)建的全國(guó)三甲醫(yī)院HIS 系統(tǒng)的數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)（Electronic Medical Record，EMR）［8］，提取住 院 時(shí)間段在2006年10 月1 日～2015 年12 月30 日之間患者的醫(yī)療信息，用以觀察評(píng)價(jià)藥物應(yīng)用現(xiàn)狀。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）患者用藥記錄中丹川的出現(xiàn)次數(shù)大于3；（2）患者診斷必須同時(shí)存在CHD 和Hp；（3）年齡18～100 歲。按照唯一住院號(hào)取交集后，共納入12家醫(yī)院的1 928 例患者。

去除醫(yī)囑信息里的溶媒記錄如生理鹽水等，并過濾冗余信息如沖管、皮內(nèi)針治療等。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化

各醫(yī)院使用的HIS 系統(tǒng)并非統(tǒng)一，需進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)處理、統(tǒng)一規(guī)范單位或格式以克服數(shù)據(jù)交流、統(tǒng)計(jì)阻礙。如將診斷根據(jù)ICD-10 編碼規(guī)范化；依據(jù)解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）編 碼 分 類 合 并 西藥，基于藥物成分重新歸納中成藥類別，將相同成分劑型不同者合并。數(shù)據(jù)表間以唯一住院號(hào)作為關(guān)聯(lián)索引。

1.4 分析內(nèi)容

此研究從病歷記錄一般資料中，分析患者年齡、性別等人口學(xué)資料；也包括西醫(yī)診斷、入院病情等病況資料；從醫(yī)囑單提取丹川醫(yī)囑的開始時(shí)間與結(jié)束時(shí)間取其療程、劑量用法以分析應(yīng)用規(guī)范性、聯(lián)合用藥等進(jìn)行分析用藥情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SAS9.3 統(tǒng)計(jì)軟件以頻數(shù)和構(gòu)成比（%）表示計(jì)數(shù)資料，利用Apriori 算法、SPSS Clementine12.0，用項(xiàng)目集的形式挖掘表現(xiàn)藥物及藥物種類之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，對(duì)醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行高效篩選、優(yōu)化、整合；如以支持度（A 和B 兩藥在總醫(yī)囑清單中同時(shí)出現(xiàn)的概率）為主要參數(shù)，通過挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)大量數(shù)據(jù)中項(xiàng)集（即藥物）之間的相關(guān)聯(lián)系；輔以Excel 展示結(jié)果［9，10］。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

1 928 例使用丹川的CHD-Hp 患者平均年齡（74.16±10.10）歲，半數(shù)以上患者年齡75～90 歲，（975 例，54.26%），男女比例為2.09∶1，職業(yè)劃分絕大部分為體力勞動(dòng)者（1 804 例，占93.57%）；病情一般者1 704 例（占90.69%）；每位病人都同時(shí)患有CHD 和Hp，也合并其他疾病，如2 型糖尿病595 例（占30.86%）、腦梗死493 例（占25.57%）、前列腺增生217 例（占11.26%）、心力衰竭162 例（占8.40%）。見表1。

一株孤生的赤棠，生在道路拐彎處。 那些君子啊，不肯來和我交游。 我心中對(duì)你們實(shí)在喜歡，何不吃點(diǎn)食物喝點(diǎn)水漿。

表1 使用丹川CHD-Hp 患者的一般信息（n=1 928）Tab 1 Basic information of CHD-Hp patients with Danshen Ligustrazine Injection（n=1 928）

2.2 用藥分析

2.2.1 用法用量 以丹川說明書作為參考：靜脈滴注，每次5～10 mL，每日12 次。研究中患者使用途徑均為靜脈滴注，單次劑量平均為（12.85±4.46）mL，每次用藥劑量在5 mL 以下者17 例（占0.88%），5～10 mL 者892 例（占46.34%）、10 mL 以上者1 016 例（占52.78%）。用法符合說明書，但大部分患者用量不符合用藥說明。

2.2.2 用藥療程 用藥療程平均（4.36±2.16）d，1～3 d 457 例（占24.27%），半數(shù)以上患者應(yīng)用4～7 d，1 257 例（占66.76%），8～14 d 者161 例（占8.55%），15～28 d 者7 例（占0.37%）。

2.3 合并用藥

2.3.1 合并一種藥物 分別提取合用中藥和西藥。最常聯(lián)用的前3 位西藥依次為阿司匹林腸溶片（67.63%）、左卡尼汀注射液（58.77%）、阿托伐他汀鈣膠囊（50.93%）；最常聯(lián)用的前3 種中藥依次為紅花黃色素（22.20%）、麝香保心丸（16.55%）、速效救心丸（15.09%）。見表2。

表2 使用丹川的CHD-Hp 患者聯(lián)合應(yīng)用的西藥和中藥（前10 位）Tab 2 Western medicine and traditional Chinese medicine（top 10）for CHD-Hp patients using Danshen Ligustrazine Injection

再對(duì)中西藥種類分別進(jìn)行提取，發(fā)現(xiàn)最常聯(lián)用的前3 種西藥種類依次為抗凝溶栓及抗血小板藥（85.84%）、抗 心 絞 痛 藥（75.78%）、降 脂 藥（74.69%）；最常聯(lián)用的前3 種中藥類別依次為活血化瘀劑（72.98%）、祛痰劑（19.87%）、清熱解毒劑 （18.00%）。見表3。

表3 使用丹川的CHD-Hp 患者合并的西藥和中藥類別（前10 位）Tab 3 Western and Chinese medicine categories（top 10）for CHD-Hp patients using Danshen Ligustrazine Injection

2.3.2 合并西藥藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則 藥物支持度與兩藥同時(shí)出現(xiàn)在醫(yī)囑單的頻率呈正相關(guān)。合并兩種西藥支持度較高的組合依次有（1）左卡尼汀注射液+阿司匹林腸溶片（41.9%）；（2）阿托伐他汀鈣膠囊+阿司匹林腸溶片（40.0%）；（3）曲美他嗪+左卡尼汀注射液（37.2%）等。該研究按照支持度排序截取前5 種藥物組合以供分析。見表4。

表4 合并2 種西藥關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 4 Association rules to merge 2 western medicines

合并3 種西藥支持度最高的3 種組合為：（1）阿托伐他汀鈣膠囊+左卡尼汀注射液+阿司匹林腸溶片（29.6%）；（2）曲美他嗪+左卡尼汀注射液+阿司匹林腸溶片（29.5%）；（3）阿托伐他汀鈣膠囊+曲美他嗪+阿司匹林腸溶片（27.5%）。見表5。丹川合并中藥組合中，支持度最高的組合為速效救心丸+麝香保心丸（6.07%），其余中藥組合支持度漸低，考慮其支持度小于10%，臨床推廣意義不大，故本文不作分析。

表5 合并3 種西藥關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 5 Association rules to combine 3 western medicines

2.3.3 合并中西藥作用關(guān)聯(lián)規(guī)則 聯(lián)合2 種中西藥物作用支持度最高的3 種組合為：（1）西藥·抗心絞痛藥+西藥·抗凝溶栓及抗血小板藥（67.6%）；（2）西藥·降脂藥+西藥·抗凝溶栓及抗血小板藥（67.5%）；（3）西藥·血管擴(kuò)張藥+西藥·抗凝溶栓及抗血小板藥（64.0%）。見表6。

表6 合并2 種中西藥藥理關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 6 Pharmacology association rules to combine two kinds of Chinese and western medicine

3 討論

3.1 使用丹川的CHD-Hp 患者人群特征明顯

研究患者大多為老年人，男性數(shù)量是女性的2倍，同時(shí)常合并2 型糖尿病、腦梗死、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病，考慮是由于女性吸煙、飲酒率低于男性，且雌激素改善凝血功能以保護(hù)心血管［11］。與心腦血管疾病和Hp 中外流行病學(xué)或數(shù)據(jù)挖掘研究［12-14］特征相一致，高齡男性、患有三高癥（Hp、高血糖、高血脂）者更易發(fā)生CHD。CHD-Hp 患者常分布于心血管內(nèi)科和老年病科，與CHD 致死率高、老年病科善治綜合病相關(guān)。常伴發(fā)多種合并疾病與CHD、Hp互為誘因，如2 型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等，且常相互牽累、加重病情［15］；心律失常、心力衰竭通常見于CHD 病情發(fā)作及后期衍變時(shí)。

以上數(shù)據(jù)提示老年人動(dòng)脈血管壁增厚硬化，壓力感受器反射遲鈍，血壓神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)能力下降［16］，高齡男性尤其需有未病先防觀念，經(jīng)常監(jiān)測(cè)血壓，加強(qiáng)健康教育；患有三高癥等基礎(chǔ)病者，更要提前預(yù)防CHD-Hp 的發(fā)生，既病防變。

3.2 CHD-Hp 患者多合并他病，宜采取綜合治療策略

據(jù)研究信息，使用丹川的CHD-Hp 患者多也患有2 型糖尿病、腦梗死、腫瘤等其他疾病，使病情和診治復(fù)雜化；因此尋找高效的益于共病治療的方案無論對(duì)于優(yōu)化臨床治療手段、提升患者生活質(zhì)量，還是增強(qiáng)患者治療信心及減輕家屬醫(yī)藥負(fù)擔(dān)都極其有意義［17］。

針對(duì)這種情況，可參考整合醫(yī)學(xué)思路，融會(huì)貫通各領(lǐng)域理論知識(shí)和各科室實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，適應(yīng)社會(huì)環(huán)境、心理，強(qiáng)調(diào)以人為本，從而更適應(yīng)人體健康和疾病診療［18］。具體而言，即各專科醫(yī)師從患者整體情況出發(fā)，結(jié)合可能影響其治療選擇的醫(yī)療信息，共同做出決策；例如考慮到CHD、Hp 均與情緒壓力聯(lián)系密切且多發(fā)老年患者，需關(guān)注患者心理健康，增強(qiáng)治療信心和生存欲望［19］。對(duì)CHD-Hp 患者采取規(guī)范化的綜合治療，關(guān)注個(gè)體，避免一科治一病、治療手段單純疊加、過度醫(yī)療等情況。

3.3 加強(qiáng)丹川規(guī)范用藥宣教

單次丹川使用劑量符合說明書者46.34%，不足劑量者僅0.88%，超劑量使用者超過一半?？紤]患者群體以老年人居多，超劑量現(xiàn)象易發(fā)生不良反應(yīng)。提示臨床仍需加強(qiáng)用藥監(jiān)管［20］，提高規(guī)范使用丹川的意識(shí)，擴(kuò)大宣傳正確劑量的力度等。

3.4 從合并用藥現(xiàn)象中發(fā)掘治療規(guī)律，優(yōu)化方案

根據(jù)CHD-Hp 的發(fā)病機(jī)制，治療宜采取改善冠脈血流、防止血栓形成、減少心肌耗氧及降壓等法。2016 年的《冠心病合理用藥指南》［21］推薦使用阿司匹林、他汀類藥物預(yù)防心肌梗死、改善預(yù)后；2018 年版的《中國(guó)高血壓防治指南》［22］認(rèn)為β 受體阻滯劑、鈣阻滯劑可降低心肌氧耗量，減少心絞痛發(fā)作，常作為CHD-Hp 臨床治療首選用藥，該研究結(jié)果也體現(xiàn)出指南對(duì)于臨床的指導(dǎo)作用，同時(shí)注意β 受體阻滯劑不用于緩慢性心律失常。

該回顧性研究不限制臨床醫(yī)師治療方案，故聯(lián)合用藥也應(yīng)一并分析。患有CHD-Hp 并滴注丹川者，西藥常聯(lián)合各指南推薦的阿司匹林腸溶片溶栓抗板，改善循環(huán)，從病機(jī)角度減少心血管疾病發(fā)生，但也相應(yīng)增加了出血傾向，需注意觀察血象［23］；左卡尼汀注射液能夠促進(jìn)脂類代謝，改善心肌缺血、缺氧［24］，阿托伐他汀鈣膠囊降脂穩(wěn)斑；曲美他嗪平衡心肌氧供需；硝酸異山梨酯片擴(kuò)張血管，改善心絞痛及降壓；纈沙坦氨氯地平片（Ⅰ）用于長(zhǎng)效降壓；呋塞米常用于利尿降壓、改善心衰。合并2 種西藥時(shí)，仍以抗凝抗栓塞為主，減少心臟事件發(fā)生率，改善預(yù)后；也兼顧并發(fā)癥及合并病，如阿托伐他汀鈣膠囊+阿司匹林腸溶片能夠緩解冠狀動(dòng)脈硬化程度，治療動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥等，曲美他嗪+左卡尼汀注射液可增加心肌能量供應(yīng)，兩者合用協(xié)同對(duì)心肌代謝發(fā)揮良性作用，是治療心衰常用組合［25］。

而CHD-Hp 在中醫(yī)證型研究中，血瘀、氣滯等病理因素發(fā)揮重要的作用［26］。此研究中合用中藥以紅花黃色素、麝香保心丸、速效救心丸等活血化瘀藥最多，對(duì)肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)引起的高血壓也能起到“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”效果，瘀血得散，心行血能力得以恢復(fù)；其次為穩(wěn)心顆粒、復(fù)方地茯口服液等化瘀益氣之藥；合用中藥種類多為活血化瘀劑、祛痰劑、清熱解毒劑、補(bǔ)益劑、益氣養(yǎng)血?jiǎng)┑?，符合中醫(yī)認(rèn)識(shí)，以化瘀祛痰解毒為先改善CHD 臨床心痛憋喘癥狀［27，28］，再針對(duì)化瘀易傷正氣、病至后期臟器虛衰等特點(diǎn)予以補(bǔ)益安神，減輕眩暈無力、睡眠不佳等癥；而老年患者消化功能減弱，中焦脾胃失運(yùn)，故使用消導(dǎo)化積、健脾和胃藥物等，規(guī)避因用力排便而使心臟負(fù)荷增加、胸痛發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。各藥作用聯(lián)系緊密，體現(xiàn)了中藥多路徑的藥用機(jī)制。

聯(lián)合中西藥種類關(guān)聯(lián)規(guī)則體現(xiàn)出臨床治療CHD-Hp 以西藥為主，多用抗心絞痛藥對(duì)癥治療，抗凝溶栓、抗血小板藥等西藥和活血化瘀中藥從因治療?？傮w方向是以抗凝溶栓、保護(hù)心臟為主，治療目的明確，同時(shí)降壓降脂兼顧基礎(chǔ)病治療需求。

此研究結(jié)果具有客觀普適性，具有以下提示：（1）CHD-Hp 患者治療現(xiàn)狀契合治療指南推薦；（2）丹川用于CHD-Hp 治療時(shí)多聯(lián)合抗凝溶栓、抗心絞痛及活血化瘀等藥，體現(xiàn)當(dāng)代社會(huì)對(duì)中西藥聯(lián)合治療的認(rèn)可信任，也能促進(jìn)中西治療理念相互取長(zhǎng)補(bǔ)短、不斷發(fā)展；（3）CHD-Hp 患者共病多，宜采取整體觀念，多學(xué)科交叉找到最佳方案，以提高患者整體生活質(zhì)量，減少藥物濫用、相互激惡發(fā)生感染及傳變；（4）在抗凝同時(shí)要預(yù)防出血，有手術(shù)計(jì)劃者應(yīng)當(dāng)提前停用阿司匹林等抗凝血藥；（5）標(biāo)本兼顧，辨證施治，CHD-Hp 久病氣血瘀滯者用以化瘀通絡(luò)是治療常規(guī)，對(duì)于痰多伴發(fā)的喘促憋氣者治以化痰，感染邪毒則清熱解毒等，也是既病防變的重要治法［29］，探索更為個(gè)體化的治療方式，制定更加有效安全的臨床決策，提升生存質(zhì)量。

3.5 研究的不足與展望

使用丹川的CHD-Hp 患者合并用藥不代表其中具有因果聯(lián)系，僅為臨床提供線索［30］。真實(shí)世界研究外推性好，但研究方法需要更加完善，使之規(guī)范化［31］：（1）今后可嘗試提取CHD 的亞型及Hp 分級(jí)，以使研究更加細(xì)致化，探微不同分型中的人群特點(diǎn)和治療差異，梳理出應(yīng)對(duì)復(fù)雜醫(yī)療環(huán)境下更為精準(zhǔn)的治療思路；（2）盡量提取出完整的中醫(yī)證候記錄，以及患者是否加服中藥湯劑的記錄，完善健全中醫(yī)真實(shí)世界診療數(shù)據(jù)系統(tǒng)，更能體現(xiàn)中醫(yī)治療特色并觀察比較療效，深入認(rèn)識(shí)丹川使用的臨床現(xiàn)象，也為后來研究胸痹、高血壓型眩暈的學(xué)者開拓思路。

此研究結(jié)果充實(shí)了中醫(yī)真實(shí)世界診療數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用丹川的CHD-Hp 患者年齡普遍偏高，多種疾病相互牽制，臨床劑量有待規(guī)范，警示生活中健康意識(shí)提高與用藥監(jiān)管的必要性；合并用藥符合指南推薦，有一定規(guī)律可循，而非簡(jiǎn)單的藥物堆砌，注重抗凝溶栓擴(kuò)管，緩解心臟癥狀及降壓，結(jié)合活血化瘀兼補(bǔ)益的中醫(yī)療法，體現(xiàn)了對(duì)病情復(fù)雜、血管易栓塞、辨證多為血瘀的CHD-Hp 患者的常見診療思路和基礎(chǔ)方案，為患者“減負(fù)”而兼顧整體生命質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)度說明：

孫粼希：文章撰寫；高陽、謝雁鳴：提取數(shù)據(jù)，指導(dǎo)修改；張利丹：協(xié)助實(shí)驗(yàn)完成；徐鴻燕、莊嚴(yán)：分析數(shù)據(jù)。