張 寧，楊益艷，黃曉峰

（南京市浦口醫(yī)院藥劑科 江蘇 南京 210031）

慢性腎臟疾病以尿蛋白排泄增加和腎功能進(jìn)行性減退為主要病理生理表現(xiàn)。高尿酸血癥是慢性腎臟疾病和終末期腎病發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥對(duì)腎臟功能的主要影響為誘導(dǎo)急、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石的發(fā)生。研究顯示，通過降低慢性腎臟疾病患者的尿酸水平可降低終末期腎病的發(fā)病率。非布司他和別嘌醇都是黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreductase,XOR）的抑制劑，均可用于治療高尿酸血癥，且非布司他在降尿酸療效方面優(yōu)于別嘌醇。本文選取2018 年9 月—2019 年9 月南京市浦口醫(yī)院收治的合并高尿酸血癥的維持性血液透析患者60 例，探討非布司他對(duì)合并高尿酸血癥的維持性血液透析患者殘余腎功能的保護(hù)效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月—2019 年9 月南京市浦口醫(yī)院收治的合并高尿酸血癥的維持性血液透析患者60 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為非布司他組和別嘌醇組各30 例。對(duì)患者進(jìn)行前瞻性追蹤，治療24 周后，再進(jìn)行病情評(píng)估和療效判定。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識(shí)》慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血尿酸水平：女性≥6 mg/dL，男性≥7 mg/dlL；③患者無尿或少尿，進(jìn)行規(guī)律性血透大于6 個(gè)月；④患者意識(shí)清醒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化等嚴(yán)重肝病者；②消化性潰瘍活動(dòng)期、心肌梗死或腦梗塞史、腫瘤史者；③不能口服藥物或者無法經(jīng)消化道吸收藥物者；④正在使用可能會(huì)影響尿酸代謝或排泄的藥物者；⑤在本研究納入前28 d 內(nèi)使用過非布司他或別嘌醇者；⑥患者有嚴(yán)重電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂；⑦長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥物；⑧血液系統(tǒng)病變、藥物、腫瘤等繼發(fā)性高尿酸血癥患者。非布司他組的男性19 例，女性11 例； 平均年齡（56.17±7.22）歲； 透析齡（2.86±1.83）年；平均收縮壓（135.30±17.63）mmHg，平 均 舒 張 壓（79.30±12.83）mmHg； 血 尿 酸 水 平（7.50±0.80）mg/dL；RRF 為（4.96±1.81）mL/min；eGFR 為（10.54±0.63）mL/min/1.73 m。別嘌醇組男性16 例，女性14 例，平均年齡（55.42±8.08）歲；透析齡（2.88±1.79）年；平均收縮壓（134.80±16.94）mmHg，平 均 舒 張 壓（79.65±13.39）mmHg； 血 尿 酸 水 平（7.70±0.60）mg/dL；RRF 為（4.78±1.82）mL/min；eGFR 為（10.47±0.65）mL/min/1.73 m。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本文所有患者均知情同意。經(jīng)南京市浦口醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理審批號(hào)：2018 第<024>號(hào)）。

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)治療，包括低嘌呤、低鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，使用促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素糾正貧血、使用鈣通道阻滯劑、β 受體阻滯劑控制血壓、碳酸氫鈉糾正電解質(zhì)紊亂、磷結(jié)合劑降血磷等，并給予維持性血液透析治療。在上述治療的基礎(chǔ)上，（1）非布司他組：給予非布司他（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058）起始劑量為10 mg/d，如治療2 周不顯效（血尿酸水平仍維持在8 mg/dL 以上），則增加劑量至20 mg/d，最大治療劑量不超過40 mg/d，連續(xù)治療24 周。（2）別嘌醇組：給予別嘌醇片（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020334）100 mg/次，2 次/d，連續(xù)治療24 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）在基線及治療24 周后，囑患者空腹至少8 h，早晨抽取外周血，并采晨尿的中段尿，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀和配套的試劑測(cè)量血液和尿液的尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐水平（serum creatinine, Scr）以及血尿酸水平，觀察并記錄患者24 h的尿量，根據(jù)公式計(jì)算RRF 和eGFR 值。BUN 采用尿酶法、肌酐采用氧化酶法、尿酸采用尿酸酶法進(jìn)行檢測(cè)。（2）療效判定。根據(jù)文獻(xiàn)《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》對(duì)患者的療效進(jìn)行分析和評(píng)估。若血尿酸水平較基線下降超出25%，評(píng)為顯效；較基線下降15%～25%，評(píng)為有效；較基線下降＜15%，或呈持續(xù)惡化趨勢(shì)，評(píng)為無效。治療有效率=（顯效+有效）例數(shù)/本組總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 兩組治療后腎功能情況的比較

經(jīng)過24 周的規(guī)范化治療后，非布司他組患者的血尿酸低于別嘌醇組，而RRF 和eGFR 高于別嘌醇組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血尿酸水平和RRF 指標(biāo)的比較（± s）

2.2 兩組患者的治療效果比較

非布司他組患者治療總有效率為93.33%，高于別嘌醇組的60.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的治療效果分析[n（%）]

3.討論

當(dāng)患者疾病進(jìn)展為終末期腎病時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予有效的腎臟替代治療。血液透析是最常見的腎臟替代治療方法，可延長(zhǎng)患者生存期。但血液透析患者的血清尿酸水平升高，可誘導(dǎo)腎小管損傷和腎內(nèi)炎癥，促進(jìn)慢性腎臟病進(jìn)展。因此，保護(hù)血液透析患者的RRF，降低血清尿酸水平，對(duì)促進(jìn)血液透析患者預(yù)后具有積極意義。

大部分的血液透析患者在透析前會(huì)接受降尿酸療法，其中應(yīng)用廣泛的降尿酸藥物為別嘌醇和非布司他。基于別嘌醇的性價(jià)比較高，臨床通常將其用作一線的降尿酸藥物，其主要作用機(jī)理為通過抑制尿酸合成來降低血清尿酸水平。但由于別嘌醇的主要代謝物氧嘌呤醇主要通過腎臟清除，而腎功能不全的患者使用別嘌醇后誘發(fā)嚴(yán)重的別嘌醇過敏綜合征風(fēng)險(xiǎn)也可能增加。因而使用別嘌醇治療腎功能不全患者的高尿酸血癥時(shí)，其治療劑量可能不足，此為別嘌醇使用受限的原因之一。

2009 年非布司他經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，其用于治療伴隨痛風(fēng)急性發(fā)作的高尿酸血癥。非布司他主要在肝臟進(jìn)行代謝，對(duì)于輕度至中度腎功能不全時(shí)不需要調(diào)整劑量，在治療慢性痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者，尤其是中度至重度腎功能不全患者治療中的療效確切。此外，對(duì)于合并高尿酸血癥的維持性血液透析患者，非布司他可有效降低血清尿酸水平，利于腎功能恢復(fù)，安全性較高，其原因與尿酸水平降低后，機(jī)體微炎癥狀態(tài)得到改善以及氧化應(yīng)激得到緩解有關(guān)。一項(xiàng)在埃及進(jìn)行的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)給予非布司他治療血液透析患者，每周3 次，40 mg/次，結(jié)果顯示，使用非布司他治療血液透析患者8 周后，與安慰劑組相比，非布司他組患者的血尿酸水平顯著降低，同時(shí)患者體內(nèi)的炎癥因子超敏C 反應(yīng)蛋白水平顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。日本研究者TSURUTA 等一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將53 例血液透析患者隨機(jī)分配到非布司他和對(duì)照組進(jìn)行為期4 周的治療，結(jié)果顯示，治療結(jié)束后，與基線尿酸水平相比，非布司他組血液透析患者的尿酸水平進(jìn)一步下降，而對(duì)照組的尿酸水平與基線水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。表明非布司他在治療血液透析患者的高尿酸血癥中療效確切。

本文結(jié)果顯示，經(jīng)過24 周的規(guī)范化治療后，非布司他組患者的血尿酸低于別嘌醇組，而RRF 和eGFR 高于別嘌醇組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。非布司他組患者治療總有效率為93.33%高于別嘌醇組的60.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。與TSURUTA 等、劉宏貴等研究結(jié)果基本一致。證實(shí)給予非布司他治療，能夠有效控制血尿酸及RRF 及eGFR 指標(biāo)，可延緩患者的腎功能惡化情況。分析原因?yàn)椋海?）與別嘌醇相比，非布司他可經(jīng)肝臟和腎臟兩條途徑進(jìn)行代謝，對(duì)于輕度和中度的腎功能不全患者，不需要降低非布司他的治療劑量，從而保證了療效。（2）非布司他大部分經(jīng)肝臟代謝，對(duì)腎功能的影響變小。（3）尿酸水平下降后，全身尿酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙、腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活、血管損傷、腎小管間質(zhì)炎癥和腎性高血壓等均可得到進(jìn)一步的改善，有助于保護(hù)RRF。

綜上所述，相較于別嘌醇，給予合并高尿酸血癥且維持血液透析患者非布司他治療24 周后，患者的血尿酸水平下降更顯著，更有利于改善RRF，值得臨床應(yīng)用。