于東安，吳靜蕓，游 猛，周 偉，梅 菲，譚小釘（通信作者）

（江蘇邁威康新藥研發(fā)有限公司 江蘇 泰州 225300）

Trop-2 由TACSTD2 基因編碼表達，屬于TACSTD 蛋白家族成員，在上皮-間質轉化中發(fā)揮作用，能賦予腫瘤細胞轉移和侵襲潛能，在正常組織中不表達或低表達，但在多種惡性腫瘤中過表達。Trop-2 的過表達與患者生存率降低以及腫瘤侵襲性和轉移性增加相關。在轉移性組織中的過表達使Trop-2 成為1 個非常具有吸引力和潛在的治療癌癥的靶點。近年來，多個基于Trop-2 的靶向抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate, ADC）已被研發(fā)出來并投入臨床。國外，先前已進入臨床的首款獲FDA 批準的Trop-2 靶向ADC Sacituzumab govitecanhziy（TRODELVY, IMMU-132, 下稱IMMU-132）于2020 年成功上市，另一款Trop-2 靶向ADC Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd, DS-1062a, 下稱Dato-DXd）現也已進入臨床階段。國內部分同類藥物也已獲NMPA 批準。本文將對國內外以Trop-2 為靶點的ADC 的研究進展進行綜述。

1.Trop-2 的結構與功能

1.1 Trop-2 的結構

Trop-2 是一種36-kDa 的細胞表面糖蛋白，由323 個氨基酸組成，包括1 個疏水的前導肽、1 個胞外結構域、1 個跨膜結構域和1 個細胞質尾區(qū)。其N 端胞外結構域（transducer 2 ectodomain, Trop2 EC）通過1 個跨膜螺旋（transmembrane, TM）和1 個含26 氨基酸殘基的胞內疏水多肽短尾（transducer cytosolic regions, Trop2 IC）連接，從而使Trop-2 固定在細胞膜上。Trop2EC 包括1 個小N 端半胱氨酸豐富結構域、1 個甲狀腺球蛋白1 型結構域和1 個半胱氨酸頻發(fā)結構域，因而可形成1 個穩(wěn)定的二聚體。EI Sewedy T 等研究發(fā)現Trop-2 的細胞質尾區(qū)含有1 個高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（phosphatidylinositol4, 5-bisphosphate, PIP2）結合序列，該序列與蛋白激酶C 磷酸化位點重疊，推測PIP2 可能與Trop-2 的磷酸化和信號傳導有關。

1.2 Trop-2 的表達及功能

Trop-2 是重要的腫瘤發(fā)展因子，在多種腫瘤中有高表達，如肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等，可以促進腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移擴散等過程，其高表達也與腫瘤預后不良相關。INAMURA 等通過免疫組化試驗（Immunohistochemical, IHC）研究了不同亞型肺癌中Trop-2 的表達，結果顯示，Trop-2 在腺癌（64%）、鱗狀細胞癌（75%）和高級神經內分泌瘤（18%）中有高表達。ZHANG 等用IHC 檢測了非肌肉浸潤性膀胱癌組織中Trop-2 的表達情況，并分析了Trop-2 與臨床病理因素和預后的關系，發(fā)現Trop-2 在膀胱癌組織中有高表達（49%），且Trop-2 的高表達與腫瘤分級、分期和復發(fā)顯著相關。TREROTOLA 等系統(tǒng)地比較了腫瘤及其起源組織中Trop-2 的表達水平，IHC 分析顯示，與相應的Trop-2 低或零表達的正常組織相比，胃癌（42%）、結腸直腸癌（41%）、前列腺癌（40%）、乳腺癌（39%）、卵巢癌（38%）、肺癌（31%）、腎癌（29%）、宮頸癌（20%）和子宮內膜癌（16%）中，Trop-2 表達水平均有明顯上調。

TREROTOLA 等還發(fā)現Trop-2 表達水平的上調是促進腫瘤細胞更快生長的充分必要條件，在體外和體內均能定量地刺激腫瘤生長。STOYANOVA 等研究證明了Trop-2 是自我更新、增殖和轉化的調節(jié)因子，其通過β-catenin 信號通路調節(jié)增殖和自我更新，從而能夠增強癌細胞的干細胞樣特性。

2.國外Trop-2 靶向ADC 研究進展

基于Trop-2 結構和功能特性，其已成為癌癥靶向治療的天然候選蛋白。目前國外已研發(fā)出多款Trop-2 靶向ADC。其中，IMMU-132 已于2020 年獲FDA 批準上市，Dato-DXd 也已進入Ⅲ期臨床。

2.1 IMMU-132 的研究現況

IMMU-132 是Immunomedics 公司研發(fā)的一款ADC，由人源化抗Trop-2 單抗hRS7 和伊立替康的活性代謝產物SN-38 偶聯而成。IMMU-132 可用于治療乳腺癌、尿路上皮癌、前列腺癌等。2020 年4 月，IMMU-132 獲FDA加速批準，用于治療既往接受過至少2 種療法的轉移性三陰性乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer,mTNBC）的成人患者。2021 年4 月，FDA 已完全批準IMMU-132 治療mTNBC，并批準其用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma, mUC）的治療。FDA 批準的用法用量為：21 d 為1 周期，第1 天和第8 天靜脈輸注10 mg/kg，持續(xù)給藥至疾病進展或出現不可接受毒性。2019 年4 月，云頂新耀醫(yī)藥有限公司獲得了IMMU-132（戈沙妥珠單抗）在中國、韓國及部分東南亞國家的獨家權益。2021 年5 月，云頂新耀于國內提交戈沙妥珠單抗治療mTNBC 的上市申請，并已被CDE 納入優(yōu)先審評通道。

最新針對mTNBC 的Ⅲ期臨床試驗（NCT02574455）中，共納入529 例既往接受過治療的患者，按近似1:1的比例分為IMMU-132 給藥組（10 mg/kg，21 d 為1 周期，第1天和第8天靜脈給藥）和化療組（卡培他濱，艾瑞布林，長春瑞濱或吉西他濱）。臨床結果顯示，給藥組vs 化療組的中位無進展生存期（Median progression free survival,mPFS）為5.6 個月vs 1.7 個月，中位總生存期（median overall survival, mOS）為12.1 個月vs 6.7 個月，客觀緩解率（objective response rate, ORR）為35% vs 5%。常見不良事件（adverse events, AE）有中性粒細胞減少、白細胞減少、腹瀉、貧血等，其中，中性粒細胞減少為最嚴重或可威脅生命的AE。上述結果顯示，與化療組相比，IMMU-132 對既往接受過治療的mTNBC 患者的臨床療效更顯著。

一項針對mUC的Ⅱ期臨床試驗（NCT03547973）中，113 例患者接受IMMU-132 給藥治療，中位隨訪時間為9.1 個月時，ORR 為27%，臨床獲益率（clinical benefit rate, CBR）為37.2%，中位持續(xù)緩解時間（median duration of remission, mDOR）為7.2 個月，mPFS 為5.4 個月，mOS 為10.9 個月?！? 級的AE 有中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、腹瀉等。與歷史對照組相比，IMMU-132 在尿路上皮癌中也表現出顯著的療效。此外，IMMU-132 針對其他適應證如非小細胞肺癌（non small cell lung cancer, NSCLC）、前列腺癌、惡性膠質瘤的臨床試驗也正處于招募中（NCT03337698、NCT03725761、NCT03995706）。

聯合用藥在抗腫瘤治療中往往療效更佳，因此IMMU-132 的聯合用藥方案也處于研究中。CARDILLO 等在攜帶BRCA1/2 突變HCC1806 TNBC 腫瘤的小鼠中，將IMMU-132 與三種PARP 抑制劑（Olaparib，Rucaparib 和Talazoparib）聯用，發(fā)現該療法的抗腫瘤效果顯著，不僅療效高于單藥治療，且耐受性良好。目前，IMMU-132聯合Talazoparib 的治療方案正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中（NCT04039230），與其他藥物聯用的方案也已進入臨床階段（NCT05008510、NCT04434040、NCT04468061、N C T04448886、N C T04826341、N C T05186974、NCT04724018、NCT04863885）。

2.2 Dato-DXd 的研究現況

Dato-DXd 是日本Daiichi Sankyo 公司研發(fā)的一款ADC，由重組人源化的抗Trop-2 IgG1 單抗和拓撲異構酶抑制劑DXd（依喜替康的衍生物）偶聯而成。其DAR 為4，兼具良好的療效和安全性，在臨床中具有良好的前景。

OKAJIMA 等對Dato-DXd 進行的臨床前研究結果顯示，Dato-DXd 可與Trop-2 發(fā)生特異性結合，且對人和食蟹猴Trop-2 有相似的結合親和力，但不與大鼠和小鼠Trop-2 的結合。在NCI-N87 異種移植小鼠模型中，單次靜脈給藥10 mg/kg 即可明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率為96%。在食蟹猴中，Dato-DXd 在劑量為6 mg/kg 時的最終消除半衰期為（45.12±13.92）h。在多種腫瘤細胞系（包括FaDu、BxPC-3、Caov-3、NCI-N87、CFPAC-1、HCC1806 和COR-L23）中，發(fā)現Dato-DXd 明顯抑制了Trop-2 高表達細胞系的細胞生長。同時，在研究者建立的Calu-3、NCI-H2170、HCC827、EBC-1 等CDX 模型以及CTG-0163、CTG-0838、CTG-1014 等PDX 模型中，Dato-DXd 也顯示出對Trop-2 高表達腫瘤生長的高效抑制作用。大鼠和猴子中的毒性試驗顯示，Dato-DXd 的耐受性良好：Dato-DXd 在200 mg/kg 劑量時都未在大鼠中出現死亡和威脅生命的毒性；在食蟹猴中的最高非嚴重毒性劑量為10 mg/kg，≥30 mg/kg 時才會出現嚴重的肺毒性和可逆的皮膚、眼角膜病變；一般拓撲異構酶抑制劑常見的安全問題是胃毒性和骨髓毒性，但Dato-DXd 在大鼠和猴子中僅表現出輕微的腸道或造血毒性。

一項Ⅰ期臨床（NCT03401385）公開的早期結果顯示，NSCLC 隊列中，175 例患者接受Dato-DXd 給藥（4 mg/kg、6 mg/kg 或8 mg/kg），中位隨訪時間為7.4 個月時，ORR 分別為23%、21%和25%，mPFS 分別為4.3、8.2 和5.4 個月，疾病控制率（disease control rate,DCR）分別為73%、67%和80%。最常見的AE 是口腔炎、惡心、黏膜炎等，4 mg/kg 和6 mg/kg 劑量組的耐受性更高，8 mg/kg 劑量組出現了較嚴重的（包括3 例死亡）藥物相關性間質性肺?。╥nterstitial lung disease, ILD）。最終選擇6 mg/kg 作為最佳劑量。TNBC 隊列中，24 例患者接受Dato-DXd 給藥（6 mg/kg 或8 mg/kg），截至2021 年1 月8 日，初步ORR 為43%，5 例已完全或部分緩解，DCR 達到95%，常見AE 與在NSCLC 中的類似，但未出現ILD。Dato-DXd 針對NSCLC 和TNBC 的II/III 期臨床研究也正在進行中（NCT04484142、NCT04940325、NCT04656652、NCT03742102、NCT05104866）。

3.國內Trop-2 靶向ADC 研究進展

Trop-2 作為一大熱門靶點，近些年，國內也開展了對此靶點的研究，出現了幾款很具臨床價值的Trop-2靶向ADC。（1）SKB264 是四川科倫藥業(yè)研發(fā)的一款Trop-2 靶向的注射用ADC，由新型Trop-2 單克隆抗體和毒性小分子偶聯而成。2019 年8 月，SKB264 獲FDA批準開展臨床試驗，2020 年4 月獲NMPA 批準開展臨床試驗，是第2 個實現中美雙報的ADC。2020 年3 月，SKB264 啟動了在局部晚期或轉移性實體瘤患者中開展的國際多中心Ⅰ～Ⅱ期首次人體試驗，國內臨床試驗登記號為CTR20201069，ClinicalTrial 臨床試驗登記號為NCT04152499。2021 年，在ESMO 和CSCO 大會上公開的SKB264 的Ⅰ期臨床數據顯示，中美共入組18 例患者，在2 ～6 mg/kg 劑量范圍內，單次給藥后總抗和ADC 的暴露量與劑量的增加基本呈線性關系，多次給藥后的PK 暴露與單次給藥后無顯著差異，提示藥物在血液循環(huán)中無蓄積。在接受療效評估的17 例患者中，ORR 為35.3%，DCR 為70.6%。常見1 ～2 級的AE 有惡心、脫發(fā)、嘔吐，≥3 級的AE 有中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血，但經治療后均可恢復。（2）JS108 是由君實生物研發(fā)的一款注射用重組人源化抗Trop-2 單抗-Tub196 偶聯劑。2020 年7 月，JS108 獲得NMPA 批準開展臨床試驗，啟動了在晚期實體瘤患者中開展的Ⅰ期臨床試驗，國內臨床試驗登記號為CTR20201860。（3）ESG-401 是上海詩健和聯寧（蘇州）聯合研發(fā)的一款重組人源化抗Trop-2 單抗-SN-38 偶聯物。2021 年7 月，ESG-401 獲得NMPA 批準開展臨床試驗。2021 年9 月，ESG-401 啟動了在局部晚期轉移性實體瘤患者中開展的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，國內臨床登記號為CTR20212074。（4）FDA018 是上海復旦張江研發(fā)的一款注射用抗體偶聯劑。2021 年6 月，FDA018 獲NMPA 批準開展臨床試驗，啟動了在晚期實體瘤患者中開展的Ⅰ期臨床試驗，國內臨床試驗登記號為CTR202112293。

4.結語

隨著對Trop-2 的不斷研究深入，Trop-2 已成為一種癌癥治療的理想靶點。先前多數研究表明，以Trop-2 為靶點的藥物的臨床價值較高。近年來，已上市的IMMU-132 和其他正處于臨床階段的Trop-2 靶點ADC 均在臨床中表現出良好的療效，證明了Trop-2 靶向治療的有效性和可行性。然而，Trop-2 靶點ADC 的作用機制、聯合治療方案以及副作用仍需進一步研究。期待未來出現更多更有效的Trop-2 靶向ADC 和治療方案，以及越來越多的患者從中獲益。