莊杜津

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是臨床常見的退行性骨科疾病，在老年群體較為常見，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、上下樓梯疼痛加劇，部分患者出現(xiàn)腫脹、膝關(guān)節(jié)積液等，未及時治療可導(dǎo)致患者持續(xù)性疼痛，不僅影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者致使關(guān)節(jié)畸形[1-2]。關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉是治療KOA 的常用方法，雖能取得一定療效，但使用過程存在局限性，且不良反應(yīng)較多[3]。而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)歷史悠久，在治療關(guān)節(jié)疾病方面積累了的豐富經(jīng)驗，認(rèn)為KOA 病機在于肝腎虧虛、經(jīng)脈壅阻，屬“痹癥”范疇；而獨活寄生湯具有補益肝腎、強健筋骨、祛風(fēng)止痛之功效，在治療KOA 方面有確切效果[4-5]。本研究對獨活寄生湯加減輔助透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射對膝關(guān)節(jié)功能、炎癥因子水平、軟骨代謝標(biāo)志物的影響進行探討，旨在為KOA 治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月-2021 年6 月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的96 例KOA 患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻[6]《中醫(yī)骨傷科臨床診療指南·膝痹?。ㄏス顷P(guān)節(jié)炎）》中KOA 相關(guān)診斷；臨床癥狀為膝關(guān)節(jié)疼痛，活動后加劇，上下樓梯更明顯，休息后緩解，關(guān)節(jié)局部紅腫、刺痛、壓痛，活動受限，關(guān)節(jié)畸形；影像檢測為關(guān)節(jié)緣增生或出現(xiàn)骨贅，軟骨出現(xiàn)硬化。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述KOA 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥60 歲；（3）近期2 個月內(nèi)未接受其他藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）智力存在缺陷或急性創(chuàng)傷性疾病；（2）合并代謝性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或為過敏體質(zhì)。按照隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=48）和對照組（n=48）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽同意書。

1.2 方法 對照組給予關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉（生產(chǎn)廠家：華熙生物科技股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國械注準(zhǔn)20203130295，規(guī)格：2.0 mL︰24 mg），患者取坐位，患肢屈曲90°，注射區(qū)消毒，注射器刺入關(guān)節(jié)腔，回抽無積血、積液，緩慢注入，2 mL/次，1 次/周。觀察組給予獨活寄生湯輔助透明質(zhì)酸鈉治療，藥方：秦艽、茯苓、生牡蠣、當(dāng)歸、獨活、杜仲各15 g，川芎、牛膝、桑寄生、赤芍各12 g，熟地黃、防風(fēng)各10 g，細(xì)辛、甘草各3 g，蜈蚣2 條，隨癥加減。陽虛加仙靈脾、附子各10 g；疼痛加紅花、乳香各10 g；骨質(zhì)增生加骨碎補10 g。每日1 劑，藥物放入紗袋，加水2 000 mL，浸泡30 min，煎煮2 次，共取藥汁400 mL，分早晚溫服。兩組持續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組療效。中醫(yī)癥候積分包括癥狀，體征和功能。癥狀：疼痛，分為4 級，代表1～4 分，體征包括腫脹，分別為1～4 分；功能：活動，上下樓梯，分為1～4 分。分?jǐn)?shù)越高，代表患者的癥狀、體征越嚴(yán)重，功能越不好。參照文獻[7]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中標(biāo)準(zhǔn)，治愈：膝關(guān)節(jié)功能正常，癥候評分降低≥95%；顯效：膝關(guān)節(jié)活動輕微受限，癥候評分降低≥75%且<95%；有效：膝關(guān)節(jié)活動受限，癥候評分降低≥30%且<75%；無效：關(guān)節(jié)功能未改善，癥候評分降低<30%?？傆行?治愈+顯效+有效。（2）比較兩組治療前后炎癥介質(zhì)水平和軟骨代謝指標(biāo)水平。檢測方法：采集患者靜脈血4 mL，離心分離血清，以酶聯(lián)免疫法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）、Ⅱ型膠原交聯(lián)羧基端肽（CTX-Ⅱ）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3），以化學(xué)發(fā)光法測定白介素-6（IL-6），免疫比濁法檢測超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。（3）比較兩組治療前后膝關(guān)節(jié)功能、疼痛程度。以Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分量表（Lysholm）評價膝關(guān)節(jié)功能，共100 分，評分越高關(guān)節(jié)功能越好。以視覺模擬評分法（VAS）評估疼痛程度，共10 分，評分越低疼痛越輕。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男19 例，女29 例；年齡61～75 歲，平均（68.43±2.95）歲；病程2～19 年，平均（9.73±3.71）年，中醫(yī)證候積分4～12 分，平均（8.63±1.45）分。對照組男25 例，女23 例；年齡62～77 歲，平均（69.04±2.87）歲；病程3～21 年，平均（11.06±3.56）年，中醫(yī)證候積分5～11 分，平均（8.28±1.38）分。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 觀察組總有效率為93.75%，高于對照組的77.08%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.352，P<0.05），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后炎癥介質(zhì)水平比較 治療前，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后炎癥介質(zhì)水平比較（±s）

表2 兩組治療前后炎癥介質(zhì)水平比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組治療前后軟骨代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組MMP-3、COMP、CTX-Ⅱ水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組MMP-3、COMP、CTX-Ⅱ水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組軟骨代謝指標(biāo)水平比較[μg/L，（±s）]

表3 兩組軟骨代謝指標(biāo)水平比較[μg/L，（±s）]

*與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組治療前后膝關(guān)節(jié)功能、疼痛程度比較 治療前，兩組VAS 評分、Lysholm 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組VAS 評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，兩組Lysholm評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后膝關(guān)節(jié)功能、疼痛程度比較[分，（±s）]

表4 兩組治療前后膝關(guān)節(jié)功能、疼痛程度比較[分，（±s）]

*與治療前比較，P<0.05。

3 討論

KOA 發(fā)病機制較為復(fù)雜，臨床認(rèn)為與遺傳、年齡、活動強度、生活環(huán)境及關(guān)節(jié)外傷等因素相關(guān)。另外，隨著對KOA 研究的加深，臨床發(fā)現(xiàn)軟骨損傷也可引發(fā)KOA，軟骨損傷同時伴有新骨生成使軟骨功能退變，致使骨贅形成或改變軟骨下囊；現(xiàn)階段臨床針對KOA 以緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、畸形矯正為治療目的[8-9]。臨床上以對癥治療為主，透明質(zhì)酸鈉通過關(guān)節(jié)腔注射，能補充滑液缺失透明質(zhì)酸鈉，可減輕潤滑液炎癥反應(yīng)，減緩關(guān)節(jié)軟骨磨損，促使關(guān)節(jié)軟骨愈合及新生，但隨著注射次數(shù)增加二次損失傷及并發(fā)癥風(fēng)險隨之增大[9]。

隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在骨外科疾病治療中快速發(fā)展，中醫(yī)藥在治療關(guān)節(jié)疾病方面展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景，陳俊等[10]在其研究指出，對KOA 患者施以中醫(yī)辨證療法輔助治療安全可靠，能有效緩解患者癥狀。中醫(yī)認(rèn)為KOA 屬“膝痹”“痹癥”等范疇，屬本虛標(biāo)實之證，肝腎虧虛為本，標(biāo)實為血瘀、痰凝、寒濕、風(fēng)邪及操勞過度，基本病機為年老體衰，致肝腎虧虛，筋脈失于濡養(yǎng)，加之風(fēng)濕寒邪侵襲，經(jīng)脈痹阻，氣停血瘀，引發(fā)關(guān)節(jié)痹癥；臨床治以扶正固本、標(biāo)本兼治之則，用藥以補肝益腎、通經(jīng)活血、健骨強筋為主[11]。獨活寄生湯由多種中藥組成，且能隨癥加減，臨床多用于治療肝腎不足引起的痹癥，方中獨活逐淤通經(jīng)、除濕止痛，擅長祛除筋骨之寒濕，蜈蚣攻毒散結(jié)、祛瘀止痛，熟地黃、川芎、當(dāng)歸、赤芍共用養(yǎng)血活血、調(diào)經(jīng)止痛，桑寄生、杜仲、牛膝可補益肝腎、強健筋骨，且桑寄生可祛風(fēng)利濕，牛膝可活血通脈，細(xì)辛散寒止痛，防風(fēng)祛風(fēng)生牡蠣補陰散結(jié)，茯苓滲濕利水，甘草調(diào)和藥性。諸藥合用祛風(fēng)邪、補肝腎、通經(jīng)脈，用于治療KOA 效果顯著?，F(xiàn)代藥理研究顯示，獨活寄生湯能減緩血小板聚集，抑制血栓形成，擴張血管，促進造血功能；減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激能力，避免關(guān)節(jié)組織水腫發(fā)生；減緩骨組織疏松，促進軟骨關(guān)節(jié)恢復(fù)，還有調(diào)節(jié)免疫、鎮(zhèn)痛的作用[12-13]。

本研究顯示，治療后同對照組相比，觀察組總有效率、Lysholm 評分較高，VAS 評分較低（P<0.05），表明獨活寄生湯加減聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療KOA 效果確切，能促進患者關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，緩解疼痛，能進一步鞏固療效[14]。炎癥因子能直接反應(yīng)機體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，而TNF-α、IL-6、hs-CRP是機體創(chuàng)傷典型的炎癥細(xì)胞因子，參與機體炎癥反應(yīng)，其中TNF-α 為促炎因子，IL-6 對免疫應(yīng)答、炎癥介導(dǎo)均能發(fā)揮作用，且能誘導(dǎo)hs-CRP 表達，hs-CRP 由肝臟細(xì)胞分泌，可加快關(guān)節(jié)退變，是創(chuàng)傷敏感性指標(biāo)[15-16]。研究還顯示，治療后，觀察組hs-CRP、TNF-α、IL-6 均低于對照組（P<0.05），說明中西醫(yī)結(jié)合治療KOA 能抑制炎癥反應(yīng)，利于病情恢復(fù)，究其原因中西醫(yī)藥物聯(lián)合使用能發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗炎效果。

研究顯示，軟骨損傷是KOA 發(fā)病機制之一，減緩軟骨損傷能促進骨關(guān)節(jié)愈合，進而改善關(guān)節(jié)功能[17-19]。CTX-Ⅱ由Ⅱ型膠原分泌的小分子多肽，其水平與軟骨損傷呈正相關(guān)，對CTX-Ⅱ水平變化可作為KOA 早期診斷、病情進展、預(yù)后情況敏感性指標(biāo)；COMP 具有組織特異性，是評價軟骨損傷的重要指標(biāo)；而MMP-3 是由軟骨滑膜分泌的細(xì)胞因子，能介導(dǎo)軟骨破壞[20-22]。本研究顯示，治療后CTX-Ⅱ、COMP、MMP-3 水平均降低，且觀察組水平低于對照組（P<0.05），提示獨活寄生湯加減輔助透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射能調(diào)節(jié)KOA 患者的骨代謝指標(biāo)，緩解軟骨關(guān)節(jié)退變，利于膝骨關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。

綜上所述，在透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射治療老年KOA 患者基礎(chǔ)上采用獨活寄生湯輔助治療能減輕炎癥反應(yīng)，延緩軟骨關(guān)節(jié)退變，利于膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，進而緩解患者疼痛，提高治療效果。