陳華艷

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是中晚期孕婦常見(jiàn)的并發(fā)癥，屬特發(fā)性疾病，常引起皮膚瘙癢等癥狀，若不及時(shí)干預(yù)，將對(duì)胎兒及孕婦自身健康造成嚴(yán)重影響，甚至增加圍生兒病死率[1-2]。目前對(duì)于ICP 發(fā)病機(jī)制暫無(wú)明確定義，可能與環(huán)境、遺傳、母體激素水平等因素密切相關(guān)。西醫(yī)在ICP 治療中以降低孕婦體內(nèi)膽酸表達(dá)水平為主，能夠有效控制病情，但需長(zhǎng)時(shí)間用藥，易產(chǎn)生較多副作用，且停藥后癥狀反復(fù)，遠(yuǎn)期效果不佳[3-4]。中醫(yī)學(xué)無(wú)ICP 病名，依據(jù)其癥狀表現(xiàn)將其歸結(jié)為“妊娠黃疸”“妊娠瘙癢”等范疇，認(rèn)為該病的發(fā)生與濕熱瘀、肝膽濕熱內(nèi)蘊(yùn)相關(guān)，發(fā)病時(shí)以黃疸、皮膚瘙癢為主要癥狀表現(xiàn)，在中醫(yī)治療中應(yīng)以疏肝解郁、清熱燥濕、利膽化瘀為原則[5]。鑒于此，本研究納入60 例2020 年1 月-2021 年1 月于江西省婦幼保健院接受治療的ICP 患者，采用中西醫(yī)結(jié)合治療ICP，旨在探究其對(duì)血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、硫酸基轉(zhuǎn)移酶2A1（sulfotransferases 2A1，SULT2A1）及肝功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年1 月于本院接受治療的60 例ICP 患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合文獻(xiàn)[6]《婦產(chǎn)科學(xué)》中肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者于妊娠中晚期出現(xiàn)黃疸、瘙癢等癥狀，血液檢查可見(jiàn)空腹血清總膽汁酸水平明顯升高（≥10 μmol/L），肝功能檢查提示谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平正?；虺霈F(xiàn)升高，妊娠終止后癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常。中醫(yī)符合文獻(xiàn)[7]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中肝膽濕熱型診斷標(biāo)準(zhǔn)，身目黃染，皮膚瘙癢，小便黃染，嘔惡納呆，大便秘結(jié)，舌苔黃膩，脈弦數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）孕前無(wú)肝膽疾?。唬?）均處于孕中晚期；（4）均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎綜合征；（2）免疫性肝炎；（3）肝臟惡性腫瘤、酒精性或藥物性肝??；（4）對(duì)本研究藥物過(guò)敏；（5）病歷資料缺乏；（6）精神疾病，無(wú)法配合完成本研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組（n=30）及對(duì)照組（n=30）。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 對(duì)照組行西藥治療，熊去氧膽酸片（生產(chǎn)廠家：武漢普元藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123209，規(guī)格：0.25 g/片），8～10 mg/（kg·d），于早、晚進(jìn)餐時(shí)分次服用，2 次/d。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用自擬利膽湯治療，組方如下：梔子、黃芩、地膚子各10 g，茯苓12 g，丹參、茵陳蒿各20 g。若黃疸嚴(yán)重，加柴胡、牡丹皮各10 g；若瘙癢嚴(yán)重，加澤瀉、荊芥、白鮮皮各10 g。用水煎煮取汁200 mL 服用，2 次/d。兩組均連續(xù)治療15 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組臨床療效。依據(jù)文獻(xiàn)[8]《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：皮膚瘙癢、黃疸等癥狀全部消失，肝功能明顯改善為顯效；皮膚瘙癢、黃疸等癥狀較治療前好轉(zhuǎn)，肝功能好轉(zhuǎn)為有效；上述癥狀均無(wú)明顯好轉(zhuǎn)為無(wú)效?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組治療前后中醫(yī)癥候積分。評(píng)估患者身目黃染、皮膚瘙癢、小便黃染、嘔惡納呆、大便秘結(jié)各癥狀改善情況，采用0、2、4、6 分評(píng)分法，分別表示癥狀無(wú)、輕度、中度、重度，癥狀越嚴(yán)重，評(píng)分越高。（3）比較兩組治療前后肝功能及血清sICAM-1、SULT2A1 水平。采集患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，應(yīng)用日立7600 型全自動(dòng)分析儀，應(yīng)用速酶法測(cè)定血液標(biāo)本中AST、ALT及總膽紅素（total bilirubin，TB）水平。于治療前后采集空腹肘靜脈血3 mL，將血液標(biāo)本放置于離心機(jī)內(nèi)以3 500 r/min 速度，離心10 min 獲得上層血清，采用ELISA 法測(cè)定血清sICAM-1、SULT2A1 水平。（4）比較兩組妊娠結(jié)局，包括胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、頭暈、便秘、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組年齡21～36 歲，平均（28.56±3.61）歲；體重指數(shù)24.3～29.8 kg/m2，平均（27.16±0.72）kg/m2；孕周32～40 周，平均（36.85±1.29）周；孕次1～3 次，平均（1.52±0.43）次；產(chǎn)次1～3 次，平均（1.05±0.40）次；經(jīng)產(chǎn)婦9 例，初產(chǎn)婦21 例。對(duì)照組年齡22～36 歲，平均（28.67±0.59）歲；體重指數(shù)24.4～29.7 kg/m2，平均（27.20±0.70）kg/m2；孕周32～39 周，平均（36.69±1.30）周；孕次1～4 次，平均（1.60±0.47）次；產(chǎn)次1～3 次，平均（1.10±0.42）次；經(jīng)產(chǎn)婦10 例，初產(chǎn)婦20 例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.320，P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)癥候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組中醫(yī)癥候積分均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較[分，（±s）]

2.4 兩組肝功能及血清sICAM-1、SULT2A1 水平比較 治療前，兩組AST、ALT、TB、sICAM-1、SULT2A1 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組AST、ALT、TB、sICAM-1 水平均低于對(duì)照組，SULT2A1 水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組肝功能及血清sICAM-1、SULT2A1水平比較（±s）

表3 兩組肝功能及血清sICAM-1、SULT2A1水平比較（±s）

表3 （續(xù)）

2.5 兩組妊娠結(jié)局比較 研究組胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局比較[例（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組出現(xiàn)頭暈1 例，皮疹及便秘各2 例，發(fā)生率為16.67%（5/30）；對(duì)照組出現(xiàn)頭暈及皮疹各1 例，便秘3 例，腹瀉2 例，發(fā)生率為23.33%（7/30）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.417，P=0.519）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為ICP 的病機(jī)在于濕熱薰蒸，蘊(yùn)結(jié)肝膽，肝氣郁滯，瘀阻脈絡(luò)而致脈道不通、營(yíng)衛(wèi)不和，從而引發(fā)膽汁外溢，或因熱毒入侵，熏灼肝膽，膽液外溢于皮膚?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載：“邪在肝，兩脅中痛”，說(shuō)明血瘀可引發(fā)肝?。弧鹅`樞經(jīng)》中記載：“肝熱病者，小便先黃……脅滿痛”，提示雖熱從肝生，但下焦也會(huì)出現(xiàn)相對(duì)應(yīng)的熱象表現(xiàn)[9]。由此可見(jiàn)，在濕、熱、瘀三者共同作用下，相互搏結(jié)而引發(fā)ICP，且上述病理產(chǎn)物長(zhǎng)時(shí)間會(huì)對(duì)肝、膽造成損傷，當(dāng)肝失疏泄時(shí)，則諸竅不利，膽汁外溢而發(fā)黃[10]。因此，中醫(yī)治療ICP 應(yīng)以清熱利濕、理氣寬中為原則。

因妊娠期孕激素分泌量多，孕激素水平急劇上升，致使毛細(xì)膽管膜上的酶系統(tǒng)受到明顯抑制，導(dǎo)致膽汁排泄受到障礙，從而引發(fā)黃疸[11]。另受到雌激素大量分泌的影響，患者毛細(xì)膽管膜的通透性明顯升高，造成膽汁中的水分流入血液中，使得膽酸排泄受阻，嚴(yán)重者形成膽栓，危及產(chǎn)婦及胎兒生命安全[12]。故對(duì)于ICP 患者給予積極治療尤為重要?，F(xiàn)階段，熊去氧膽酸片是治療ICP 的首選西藥，該藥物能夠降低細(xì)胞毒性內(nèi)源性膽汁酸濃度，減輕膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞的損傷及對(duì)線粒體功能的干擾，還可減緩肝細(xì)胞凋亡過(guò)程，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，有助于降低炎癥因子活性[13]。但單純使用熊去氧膽酸片治療ICP 無(wú)法有效及時(shí)緩解病情，遠(yuǎn)期效果不佳[14]。正常人血液中含有一定的SICAM-1，但當(dāng)發(fā)生炎癥、癌癥、移植物排斥時(shí)，血液中含量升高，在妊娠晚期時(shí)，SICAM-1 表達(dá)紊亂，可導(dǎo)致胚胎發(fā)生死亡。血清SULT2A1 為膽汁酸硫酸化的關(guān)鍵酶，參與機(jī)體內(nèi)類固醇激素的硫酸化過(guò)程，當(dāng)機(jī)體疏水性膽汁酸濃度過(guò)高時(shí)，可增強(qiáng)其水溶性，并可降低其對(duì)肝細(xì)胞的毒性。妊娠晚期孕婦SULT2A1 水平下降可導(dǎo)致疏水性膽汁酸排出受阻，從而于孕婦體內(nèi)大量積聚，導(dǎo)致患者肝功能異常，肝細(xì)胞受損，形成惡性循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為93.33%，高于對(duì)照組的73.33%，治療后中醫(yī)證候積分、AST、ALT、TB、sICAM-1 水平均低于對(duì)照組，SULT2A1 水平高于對(duì)照組，胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發(fā)生率分別為10.00%、3.33%、13.33%，均低于對(duì)照組的33.33%、26.67%、43.33%（P<0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明中西醫(yī)結(jié)合治療能夠有效緩解ICP患者臨床癥狀，改善肝功能各指標(biāo)水平及妊娠結(jié)局，具有較高的安全性。究其原因可知自擬利膽湯具有清熱利濕、祛風(fēng)止癢之效，組方中梔子清熱利濕、瀉火除煩；黃芩瀉火解毒、清熱燥濕、止血安胎；地膚子祛風(fēng)止癢；茯苓滲水利濕、益脾和胃；丹參養(yǎng)血安神；茵陳蒿清熱利濕退黃[15-17]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芩可產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制抗體及中和抗體作用，并能夠促進(jìn)膽紅素排出，起到保肝利膽效果；茵陳蒿提取物有助于肝細(xì)胞再生，可加快膽酸及膽固醇的排泄速度，延緩肝細(xì)胞壞死，甚至逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞壞死進(jìn)程；黃芩提取物退黃、降膽酸功效明顯；茯苓可抑制白細(xì)胞黏附，利于加快膽汁的排泄速度[18-19]。中西醫(yī)聯(lián)合治療，可標(biāo)本兼顧、協(xié)同增效，進(jìn)一步改善肝功能及妊娠結(jié)局。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合在ICP 治療中療效確切，能夠有效緩解各臨床癥狀，保護(hù)肝功能，調(diào)節(jié)sICAM-1、SULT2A1 水平，有助于妊娠結(jié)局的改善，安全性高，值得推廣。