童洪杰 潘飛艷 邵興 張曉玲 倪紅英 陳琨 范昊哲

由于疾病嚴重、制動、使用激素等因素影響，許多收住ICU的患者會出現(xiàn)骨質(zhì)流失[1-2]。骨質(zhì)流失會繼發(fā)性引起患者骨質(zhì)疏松，進而增加骨折風險。然而，在診治過程中骨骼的健康常被臨床醫(yī)務(wù)工作者忽略。有研究表明，危重癥期間患者的骨代謝指標會明顯升高，13%～27%骨質(zhì)疏松在病理性骨折發(fā)生后才被發(fā)現(xiàn)[3]。一旦發(fā)生骨折，會在很大程度上降低患者的生活質(zhì)量，進一步增加醫(yī)療負擔。因此，了解這類患者的骨骼健康狀況，明確造成骨質(zhì)流失的相關(guān)危險因素，以便后期干預(yù)和治療是疾病診療過程中的重要內(nèi)容?；诖?，筆者通過探索患者骨質(zhì)流失的獨立危險因素，旨在為臨床治療和干預(yù)提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2019年7月至2021年7月收住浙江大學醫(yī)學院附屬金華醫(yī)院ICU的重癥患者101例，其中男55例，女46例。納入標準：（1）首次收住ICU；（2）預(yù)計患者能轉(zhuǎn)科或出院；（3）患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）各種原因引起的燒傷；（2）目前正在服用骨質(zhì)疏松治療藥物；（3）甲狀旁腺功能異常；（4）終末期腫瘤；（5）家屬不愿意簽署知情同意書；（6）有長期服用激素病史；（7）腕關(guān)節(jié)畸形或截肢；（8）懷孕；（9）神經(jīng)肌肉疾病。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準（2018-183-001）。

1.2 方法 采用超聲骨密度儀（Sunlight Omnisense 7000S/8000S）對患者骨密度進行測定。取患者的右前臂中下三分之一處進行超聲骨密度測量，記錄患者的超聲波傳播速度（speed of ultrasound，SOS）以及T值。

所有患者在收入ICU時進行第1次骨密度檢測，出ICU時進行第2次骨密度檢測，比較2次骨密度檢測結(jié)果的變化?；颊逿值下降＞10%被認為是存在骨質(zhì)流失[4]。根據(jù)患者是否發(fā)生骨質(zhì)流失，將患者分為流失組和對照組。記錄兩組患者年齡、主要診斷、入ICU時氧合指數(shù)、住ICU期間是否行連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy,CRRT）、入ICU時序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment,SOFA）、總機械通氣時間、總住ICU時間、入ICU時實驗室檢查等指標進行單因素和多因素logistic回歸分析,尋找造成患者骨質(zhì)流失的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，配對資料比較采用兩獨立樣本配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25,P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，配對資料比較采用Wilcoxon檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素和多因素logistic回歸進行危險因素篩查，先進行單因素logistic回歸分析，將P＜0.2的因素納入多因素logistic回歸分析，采用enter法進行篩選，并同時進行交互性檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 發(fā)生骨質(zhì)流失患者48例（流失組），未發(fā)生骨質(zhì)流失患者53例（對照組）。流失組患者年齡較對照組大，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者性別、主要診斷構(gòu)成方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），表明性別和不同的疾病對患者骨質(zhì)流失影響不大。流失組入ICU氧合指數(shù)低于對照組，入ICU時SOFA評分、住ICU期間行CRRT比例、機械通氣時間、總住ICU時間方面均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 患者入ICU時實驗室檢查指標的比較 兩組患者在入ICU時鈣離子、降鈣素原（PCT）、血小板、膽紅素、白蛋白、肌酐水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），流失組入ICU時血白細胞計數(shù)水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者入ICU時的實驗室檢查指標比較

2.3 兩組患者骨密度檢查結(jié)果比較以及危險因素分析 兩組患者住ICU期間均出現(xiàn)一定程度的骨質(zhì)流失，但流失組患者骨質(zhì)流失更為明顯，見表3。單因素logistic回歸發(fā)現(xiàn)引起患者骨質(zhì)流失的危險因素有高齡、入ICU時氧合指數(shù)低、住ICU期間行CRRT治療、入ICU時SOFA評分高、總機械通氣時間長、總住ICU時間長以及入ICU時血白細胞計數(shù)增高，見表4。多因素logistic回歸發(fā)現(xiàn)引起患者骨質(zhì)流失的獨立危險因素有高齡、入ICU時氧合指數(shù)低、住ICU期間行CRRT治療、入ICU時SOFA評分高以及入ICU時血白細胞計數(shù)增高，交互性檢驗表明住ICU時間與機械通氣時間不存在交互作用，SOFA評分與血白細胞計數(shù)、氧合指數(shù)、CRRT之間不存在交互作用（P＞0.05），見表5。

表3 兩組患者入出ICU前后的骨密度檢查結(jié)果比較

表4 骨質(zhì)流失相關(guān)危險因素的單因素logistic回歸分析

表5 骨質(zhì)流失相關(guān)危險因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，重癥患者骨質(zhì)流失的發(fā)生比例較高。對于重癥患者而言，性別和不同疾病對患者骨質(zhì)流失的影響不大。引起重癥患者骨質(zhì)流失相關(guān)的危險因素有高齡、入ICU時氧合指數(shù)低、總住ICU期間進行CRRT治療、入ICU時SOFA評分高以及血白細胞計數(shù)增高，這與Orford等[2]研究結(jié)果一致。他們研究認為很多重癥患者在住ICU之后的很長時間內(nèi)都會經(jīng)歷骨量的下降，相對于一般患者，這些患者的骨折風險明顯增高。Rawal等[5]研究也發(fā)現(xiàn)，急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）患者在入ICU以后很快會出現(xiàn)急性骨密度下降，相較于非ARDS的患者，這類患者骨質(zhì)風險增加了19.4%，與骨質(zhì)流失的相關(guān)危險因素有氧合指數(shù)低、鈣離子低和臟器功能衰竭。

由于危重癥患者疾病的特殊性以及雙能X線骨密度檢查的局限性，重癥患者骨質(zhì)流失方面的研究并不多。超聲醫(yī)學的發(fā)展使得在床旁進行骨密度檢查成為可能。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡、入ICU時氧合指數(shù)低、住ICU期間行CRRT治療、入ICU時SOFA評分高、入ICU時血白細胞計數(shù)增高患者發(fā)生骨質(zhì)流失的風險更高，為后續(xù)的干預(yù)以及治療方案的選擇提供了依據(jù)。重癥醫(yī)學是以搶救生命和臟器功能支持為首要任務(wù)的學科，多年來，大部分學者都關(guān)注于搶救成功率的提高、患者臟器功能的改善以及治療策略的優(yōu)化，而患者骨骼健康常被忽略。但如今越來越多的證據(jù)表明，危重病對患者骨骼的健康會產(chǎn)生深遠的影響[6-7]。危重病與患者骨量的快速流失有關(guān)，可以導致繼發(fā)性的骨量減少和骨質(zhì)疏松癥。有學者認為炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)、制動、維生素D缺乏（尤其是長期住院者）、營養(yǎng)不良、腸道微生物群失調(diào)（抗生素引起）以及激素、兒茶酚胺或利尿劑等藥物是患者危重病期間引起骨質(zhì)流失的潛在危險因素[1,8]。但這些均是基于專家的意見或者其他病種的推斷，目前尚需要更高級別的證據(jù)給予支持。

重癥患者的骨質(zhì)流失受很多因素影響。隨著年齡的增長，患者代謝率降低，激素水平也較前改變，礦物質(zhì)的吸收也較前下降，因此年齡的增加會導致患者更容易出現(xiàn)骨質(zhì)流失[9]，這在非危重癥患者中也一樣。在氧合指數(shù)方面，筆者發(fā)現(xiàn)患者的骨質(zhì)流失與氧合指數(shù)相關(guān)，氧合指數(shù)低的患者相對于氧合指數(shù)高的患者更容易發(fā)生骨質(zhì)流失，且流失程度也更明顯。氧合指數(shù)下降往往發(fā)生在ARDS的患者，這類患者往往存在炎癥指標的升高，例如：IL-6、TNF-α等，這些因子會導致破骨細胞的激活，加快骨的再吸收，使鈣從骨儲存進入血液循環(huán)，從而導致骨骼健康的破壞[10-13]。本研究中，流失組患者血白細胞計數(shù)較對照組明顯升高，這也從另一面說明了骨質(zhì)流失可能有一部分原因是炎癥因子造成的。這也與另一項研究的結(jié)論相符合，他們認為炎癥因子升高會激活RANKL通路，進而增加破骨細胞的產(chǎn)生[14]，導致骨質(zhì)流失。白細胞計數(shù)升高往往是患者感染之后炎癥因子刺激的結(jié)果，白細胞計數(shù)水平在一定程度上反應(yīng)了炎癥水平。在ICU，許多患者存在感染，甚至很多是因為膿毒血癥、感染性休克而收住ICU的。因此，這可能也是患者骨質(zhì)流失比例較高的原因。

越來越多的證據(jù)表明危重病是造成患者骨質(zhì)流失的重要因素[6-7,15]。SOFA評分是患者疾病危重程度的評分，SOFA評分越高患者的病情越危重，骨骼的健康自然更容易受到影響。Puthucheary等[16]研究發(fā)現(xiàn)，多器官功能衰竭的患者，由于蛋白質(zhì)合成和降解的失衡，在入院后前3天就會觀察到一定程度的骨質(zhì)流失。這是由于線粒體含量和功能降低、鈣穩(wěn)態(tài)和鈣通道異常以及脂質(zhì)毒性引起的。另一方面，多器官功能衰竭的患者往往伴隨著高代謝狀態(tài)，廢用性的功能障礙會導致骨骼的正常功能受損[5,15]，骨骼的健康也會受到嚴重影響。除了患者疾病本身的嚴重程度以外，住ICU期間接受CRRT治療也是一個重要的危險因素，進行CRRT治療的原因一般是各種原因引起的急性或慢性腎功能衰竭，這類患者往往伴有電解質(zhì)的紊亂，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞，內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)對患者的正常代謝十分重要，穩(wěn)態(tài)的打破會對礦物質(zhì)的吸收造成嚴重影響。特別是在那些枸櫞酸抗凝的患者，CRRT過程中容易出現(xiàn)鈣離子濃度的改變，更容易影響患者的骨質(zhì)代謝。另一方面是維生素D的吸收，腎功能不全的患者維生素D吸收障礙，導致小腸黏膜上皮細胞對鈣的吸收減少，黏膜細胞對鎂、磷的吸收減少，從而使得骨鹽的沉積和骨的形成與鈣化受影響[17]。Dey等[18]研究也表明接受CRRT治療的患者骨折風險至少是未接受治療患者的兩倍，但CRRT造成骨質(zhì)流失的機制有待進一步研究。盡管在多因素logisitc回歸分析表明長時間住ICU與骨質(zhì)流失之間并無統(tǒng)計學差異，但臨床上，患者住ICU時間越長，更容易造成廢用性功能喪失，骨骼的健康更容易受影響。此外，盡管本研究結(jié)果表明機械通氣時間與骨質(zhì)流失之間的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學差異，筆者認為這可能是樣本量不足造成的。一方面機械通氣的患者往往需要鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，導致患者長期的制動，時間越長活動量越少，骨質(zhì)越容易流失。另一方面，這類患者更容易存在氧的代謝障礙，體外證據(jù)表明缺氧對骨骼生理健康是有害的，并且對成骨細胞的形成有抑制作用[19]。Orford等[7]研究也發(fā)現(xiàn)機械通氣時間＞24 h的患者，骨質(zhì)流失的發(fā)生率很高，但對于其病理生理原因未進行解釋。結(jié)合Dandajena等[20]研究，他們認為這可能跟破骨細胞形成的激活增強作用有關(guān)。

本研究也存在一定的局限性。首先，由于這些患者使用激素的比例很少，本研究未評估激素對患者骨質(zhì)流失的影響，而在其他研究發(fā)現(xiàn)，激素的使用是造成患者骨質(zhì)流失的重要因素[21]。其次，本研究樣本量較小，可能造成結(jié)果的穩(wěn)健性下降。最后，本研究未評價骨質(zhì)流失治療的效果，例如營養(yǎng)支持治療患者骨質(zhì)流失是否減少，早期康復是否能改善骨質(zhì)流失等。

綜上所述，收住ICU的患者骨質(zhì)流失的發(fā)生率比較高，與骨質(zhì)流失相關(guān)的危險因素有高齡、入ICU氧合指數(shù)低、住ICU期間進行CRRT治療、入ICU時SOFA評分高以及入ICU時血白細胞計數(shù)增高有關(guān)聯(lián)。