安淑娟，劉 蓓

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科；2.血液科，甘肅蘭州 730000

化療、放療和靶向治療及造血干細(xì)胞移植(HSCT)是急性白血病(AL)的主要療法[1]。隨著治療方案的更新、聯(lián)合及規(guī)范實(shí)施，患者的生存期較以往顯著延長(zhǎng)。而多數(shù)AL患者需經(jīng)歷連續(xù)、強(qiáng)化、鞏固的化療周期，致使機(jī)體出現(xiàn)骨髓抑制和長(zhǎng)時(shí)間的粒細(xì)胞缺乏，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低。同時(shí)由于大量、強(qiáng)效抗菌藥物的使用，激素治療，長(zhǎng)期住院，中心靜脈置管[2]，經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)等原因更易造成AL患者局部乃至全身多重耐藥菌感染，從而進(jìn)入預(yù)防感染-感染-抗感染的惡性循環(huán)。繼而機(jī)體可能發(fā)生血流感染(BSI)或膿毒血癥，導(dǎo)致多器官衰竭和神經(jīng)認(rèn)知損傷，最終導(dǎo)致患者死亡[3]。BSI是血液系統(tǒng)惡性腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率在25%～30%，感染性休克引起的可歸因病死率高達(dá)40%[4]，給臨床治療及預(yù)后帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。因此，BSI的有效預(yù)防、精準(zhǔn)治療及科學(xué)管理尤為重要，必須了解當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)特點(diǎn)，進(jìn)行區(qū)域個(gè)體化預(yù)防和治療。本研究旨在分析本院AL合并BSI患者的臨床特征、病原菌種類及其耐藥性、預(yù)后影響因素，為AL合并BSI的預(yù)防及治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年10月1日至2021年10月26日于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院血液科就診的AL患者341例為研究對(duì)象，其中75例發(fā)生BSI。通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)收集患者臨床資料：性別、年齡、疾病類型、基礎(chǔ)疾病、住院時(shí)長(zhǎng)、預(yù)后、糖皮質(zhì)激素治療情況、PICC、膿毒血癥、感染性休克、粒細(xì)胞缺乏等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診AL；(2)患者發(fā)生BSI(凝固酶陰性葡萄球菌需≥2次陽(yáng)性)，感染病原菌經(jīng)細(xì)菌學(xué)鑒定并實(shí)施藥物敏感試驗(yàn)；(3)臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：同一病程同一患者的重復(fù)菌株。

1.2病原菌鑒定及藥物敏感試驗(yàn) 采用梅里埃Bact/ALRERT 3D 血培養(yǎng)儀培養(yǎng)病原菌，陽(yáng)性病原菌經(jīng)基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀進(jìn)行鑒定，采用VITEK 2 Compact 全自動(dòng)微生物分析儀和K-B法進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)。質(zhì)控菌：銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922和腸球菌ATCC29212。

1.3病原菌及耐藥性統(tǒng)計(jì) 通過(guò)WHONET5.6軟件及實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)收集實(shí)驗(yàn)室資料：感染病原菌種類、構(gòu)成及其耐藥性、多重耐藥菌感染情況、降鈣素原等，并對(duì)其進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié) 果

2.1AL合并BSI患者的臨床特征 341例AL患者中75例發(fā)生BSI，發(fā)生率為22.0%。其中男41例(54.7%)，女34例(45.3%)；急性髓細(xì)胞性白血病(AML)53例(70.7%)，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)22例(29.3%)；年齡3～77歲，平均(46.06±10.33)歲；3～18歲10例(13.3%)，19～59歲47例(62.7%)，60～77歲18例(24.0%)；死亡21例(28.0%)，存活54例(72.0%)。見(jiàn)表1。

表1 AL合并BSI患者的臨床資料

2.2AL合并BSI患者的病原菌學(xué)特征 75例患者發(fā)生BSI，其中混合感染17例(22.7%)，單一感染58例(77.3%)，共分離出95株病原菌。革蘭陰性菌68株(71.6%)，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌為主；革蘭陽(yáng)性菌24株(25.3%)，以金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、鏈球菌屬為主；真菌3株(3.2%)，均為念珠菌。見(jiàn)表2。

表2 感染病原菌種類及構(gòu)成

續(xù)表2 感染病原菌種類及構(gòu)成

2.3革蘭陰性菌耐藥性 分離出大腸埃希菌24株，其中耐碳青霉烯類大腸埃希菌(CREC)1株、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)菌株14株，除對(duì)替加環(huán)素、阿米卡星、碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦等較敏感，其他菌株耐藥率較高；分離出肺炎克雷伯菌17株，其中耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)2株、產(chǎn)ESBL菌株2株，除對(duì)替加環(huán)素、阿米卡星、碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟等較敏感外，其他菌株耐藥率較高；分離出銅綠假單胞菌12株，普遍對(duì)阿米卡星、美羅培南、左氧氟沙星較為敏感。見(jiàn)表3。

表3 臨床常見(jiàn)革蘭陰性菌的藥物敏感性(%)

2.4革蘭陽(yáng)性菌耐藥性 分離出金黃色葡萄球菌7株，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)2株，普遍對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、奎奴普丁/達(dá)福普汀、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、替加環(huán)素敏感；分離出屎腸球菌6株，普遍對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、奎奴普丁/達(dá)福普汀、替加環(huán)素敏感。見(jiàn)表4。

表4 革蘭陽(yáng)性菌的藥物敏感性(%)

2.5真菌耐藥性 結(jié)果顯示分離出的真菌均為念珠菌，且對(duì)伊曲康唑表現(xiàn)為非敏感。

2.6AL合并BSI患者預(yù)后分析 單因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、高血壓、臨床診斷、膿毒血癥或感染性休克、真菌感染及多重耐藥病感染在AL合并BSI死亡及存活患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。多因素分析結(jié)果顯示，年齡≥50歲、ALL、膿毒血癥或感染性休克是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表5 AL合并BSI預(yù)后單因素分析結(jié)果

表6 AL合并BSI患者預(yù)后的多因素分析

3 討 論

BSI引起的膿毒血癥被認(rèn)為是一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致感染性死亡的主要原因[5]，本研究中AL合并BSI的發(fā)生率為22.0%，其病死率高達(dá)28.0%，此發(fā)生率與國(guó)際相關(guān)報(bào)道的BSI發(fā)生率在11%～38%基本吻合[4-6]，病死率與國(guó)際相關(guān)報(bào)道病死率在12%～50%基本吻合[4-7]，臨床資料分析結(jié)果顯示本院血液科AL臨床預(yù)防用藥以哌拉西林/他唑巴坦等為主，治療革蘭陰性菌感染以美羅培南、亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦為主，治療革蘭陽(yáng)性菌感染以萬(wàn)古霉素、利奈唑胺等強(qiáng)效的限制類或特殊類抗菌藥物為主。

分析血液科病原菌流行病學(xué)特征，包括病原菌種類、構(gòu)成和耐藥性，是血液科對(duì)感染性疾病進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療的重要依據(jù)[8]。本地區(qū)BSI病原菌構(gòu)成與國(guó)內(nèi)外以往報(bào)道基本一致[9-12]。革蘭陰性菌為主要感染病原菌，占71.6%，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌居前3。大腸埃希菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，58.3%的大腸埃希菌產(chǎn)ESBL，4.2%的大腸埃希菌產(chǎn)碳青霉烯酶；而肺炎克雷伯菌普遍較敏感，11.8%的肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL，11.8%的肺炎克雷伯菌產(chǎn)碳青霉烯酶，銅綠假單胞菌耐藥率較高，故經(jīng)驗(yàn)性治療革蘭陰性菌引起的BSI推薦使用哌拉西林/他唑巴坦、替加環(huán)素、美羅培南或亞胺培南等強(qiáng)效抗菌藥物[13]。耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌目前仍是全球抗感染治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，對(duì)碳青霉烯類耐藥的BSI患者的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的病死率在33.3%～71.4%[14]。因此，產(chǎn)ESBL或碳青霉烯酶的腸桿菌科細(xì)菌定植和(或)感染是發(fā)生BSI最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[15]，對(duì)合并骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏等免疫力極度低下的血液病患者進(jìn)行腸道CRE篩查可有效降低BSI的發(fā)生率及病死率[16]。革蘭陽(yáng)性菌占25.3%，其中金黃色葡萄球菌、屎腸球菌及鏈球菌屬位居前3，未檢測(cè)到萬(wàn)古霉素、利奈唑胺耐藥菌株，故經(jīng)驗(yàn)性治療革蘭陽(yáng)性菌引起的BSI推薦聯(lián)合應(yīng)用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素等強(qiáng)效抗菌藥物，盡可能早期控制病情，降低感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。念珠菌也是院內(nèi)引起B(yǎng)SI的重要群體[18]，念珠菌引起的BSI 的病死率為35%～53%[19]，本研究中念珠菌引起的BSI發(fā)生率為3.2%，因此念珠菌BSI的預(yù)防和治療不容忽視。本院臨床抗真菌感染多選用伏立康唑、伊曲康唑，而伏立康唑是治療侵襲性曲霉病的一線藥物，但尚未被批準(zhǔn)用作一級(jí)預(yù)防。有研究表明，白色念珠菌對(duì)伏立康唑的敏感性(93.3%)高于伊曲康唑(82.1%)，熱帶念珠菌對(duì)伏立康唑(敏感性為61.2%)和伊曲康唑(敏感性為37.3%)多表現(xiàn)為不敏感[19]，故推薦兩性霉素B和泊沙康唑用于接受誘導(dǎo)化療的AL患者的初級(jí)真菌預(yù)防[19-20]。由此可見(jiàn)，AL患者BSI的預(yù)防是降低病死率的重中之重，不充分的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療會(huì)增加BSI發(fā)生率[12]，必須了解當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)特點(diǎn)，進(jìn)行區(qū)域個(gè)體化預(yù)防和治療。

預(yù)后影響因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、臨床診斷、高血壓、膿毒血癥或感染性休克、真菌感染、多重耐藥菌感染在AL合并BSI死亡及存活患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析示年齡≥50歲、ALL、膿毒血癥或感染性休克是AL合并BSI患者影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見(jiàn)，積極有效預(yù)防、早期精準(zhǔn)治療BSI是臨床治療AL的重中之重。AL患者的年齡與BSI病死率呈正相關(guān)[21]，由于老年患者各器官功能減退、基礎(chǔ)指標(biāo)差、化療耐受性低、免疫功能進(jìn)一步降低，故而年齡越大，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。ALL的發(fā)病率呈雙峰分布，主要分布在兒童時(shí)期和50歲左右，雖然80%的ALL見(jiàn)于兒童，但成人ALL病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于兒童[22]。

綜上所述，引起AL患者發(fā)生BSI的主要病原菌為革蘭陰性菌，抗感染治療宜選用美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦及替加環(huán)素；抗革蘭陽(yáng)性菌感染治療宜選用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺及替加環(huán)素。