趙 瑜，賀坤華，徐路瓊

云南省曲靖市第一人民醫(yī)院輸血科，云南曲靖 655000

藥物誘導(dǎo)的免疫性溶血性貧血(DIIHA)是臨床藥物治療中發(fā)生的一種較為罕見(jiàn)的并發(fā)癥。據(jù)估計(jì)，每1 00 000人中就有1例發(fā)生DIIHA，由于發(fā)病率相對(duì)較低且容易與其他溶血相關(guān)疾病混淆，所以DIIHA極容易被忽視，一旦發(fā)生即能夠?qū)е聡?yán)重后果甚至?xí)＜盎颊叩纳黐1]。隨著臨床抗菌藥物的不斷研發(fā)和應(yīng)用，自1953年首例DIIHA病例被報(bào)道以來(lái)，目前已有130多種藥物被證明能夠引發(fā)DIIHA[2]。哌拉西林/舒巴坦鈉是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的一類β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，LEGER等[3]曾報(bào)道美國(guó)人群中91%的獻(xiàn)血員及49%的隨機(jī)住院患者體內(nèi)檢出哌拉西林藥物抗體。有研究表明，在國(guó)內(nèi)藥物引起的血液學(xué)改變類疾病約占全部藥源性疾病的10%，其中藥物性溶血性貧血占10.36%，病死率為6.6%[4]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)1例因使用哌拉西林/舒巴坦鈉發(fā)生不良反應(yīng)，導(dǎo)致DIIHA的病例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者，女，56歲，無(wú)貧血及藥物過(guò)敏史，2021年5月19日因重物砸傷頭部進(jìn)行外科手術(shù)治療，術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室觀察并行后續(xù)監(jiān)護(hù)及治療，3日后CT提示患者并發(fā)肺部炎癥，予哌拉西林/舒巴坦鈉2.5 g(每8 h 1次)抗感染治療3日?；颊呱w征平穩(wěn)病情好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)入康復(fù)科行后續(xù)治療，繼續(xù)予哌拉西林/舒巴坦鈉2.5 g(每12 h 1次)維持抗感染治療，2日后患者出現(xiàn)低熱癥狀，體溫37.8 ℃，貧血貌，血常規(guī)提示： 血紅蛋白(Hb)75 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)22×109/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)179×109/L，考慮為失血性貧血，于5月25日申請(qǐng)去白懸浮紅細(xì)胞2 u輸注改善貧血，5月26-29日患者血常規(guī)提示：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、Hb水平仍處于下降中，血生化：總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)等指標(biāo)水平進(jìn)行性升高，患者出現(xiàn)神志淡漠、貧血貌、小便呈濃茶色，臨床考慮為溶血性貧血，送全血標(biāo)本至輸血科行進(jìn)一步檢驗(yàn)。

1.2方法

1.2.1直接抗人球蛋白試驗(yàn)(DAT) 將患者紅細(xì)胞用生理鹽水洗滌后配置成3%的紅細(xì)胞懸液，應(yīng)用抗IgG試劑、抗C3d試劑、抗血友病球蛋白(AUG)試劑檢測(cè)，采用試管法進(jìn)行分型，嚴(yán)格按操作說(shuō)明書操作。

1.2.2不規(guī)則抗體篩查 將3系1%抗篩細(xì)胞各50 μL加入抗篩微柱凝膠卡中，再將患者血清25 μL依次加入反應(yīng)孔內(nèi)；將凝膠卡置于37 ℃溫箱中孵育15 min，離心5 min后觀察結(jié)果。

1.2.3哌拉西林藥物抗體檢測(cè) 取哌拉西林抗體檢測(cè)試劑卡，分別標(biāo)記為患者標(biāo)本4孔(記為1、2、3、4)；向第1、2、3孔的每孔中加入哌拉西林處理的紅細(xì)胞懸液各25 μL，向第4孔中加入非哌拉西林處理的紅細(xì)胞懸液25 μL；向第1孔和第4孔加入待檢標(biāo)本血漿50 μL，第2孔中加入陽(yáng)性對(duì)照液50 μL，第3孔中加入陰性對(duì)照液50 μL，混勻，置試劑卡孵育器[(37±1)℃]上孵育1 h；置凝膠卡離心機(jī)上離心5 min，30min內(nèi)觀察結(jié)果并記錄。

1.2.4臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)患者用藥前后血常規(guī)指標(biāo)包括：RBC、Hb、紅細(xì)胞壓積(HCT)、WBC等，血生化指標(biāo)包括：TB、DBIL、IBIL、LDH、CRP等。

2 結(jié) 果

2.1DAT結(jié)果 患者DAT為陽(yáng)性(3+)：AHG(3+)，C3d(3+),IgG(+) 。

2.2不規(guī)則抗體篩查試驗(yàn) 患者輸血前及輸血后復(fù)查后不規(guī)則抗體檢測(cè)結(jié)果均為陰性(-)。

2.3藥物抗體檢測(cè)結(jié)果 第1孔：待檢血漿+哌拉西林處理紅細(xì)胞(1+)；第2孔：陽(yáng)性對(duì)照+哌拉西林處理紅細(xì)胞(2+)；第3孔：陰性對(duì)照+哌拉西林處理紅細(xì)胞(-)；第4孔：待檢血漿+非哌拉西林處理紅細(xì)胞(-)。

2.4臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)分析 患者術(shù)后第3日血常規(guī)提示輕度貧血，考慮失血性貧血，后續(xù)應(yīng)用抗菌藥物治療后出現(xiàn)溶血的臨床表現(xiàn)，血常規(guī)及血生化也證明了溶血的存在，經(jīng)藥物抗體檢測(cè)后，于5月28日及時(shí)停用相關(guān)藥物，并連續(xù)進(jìn)行3次血漿置換，并分別于6月3日及6日再次輸血后，患者相關(guān)指標(biāo)有明顯改善。

3 討 論

DIIHA的發(fā)病機(jī)制主要分為半抗原型(藥物吸附)、免疫復(fù)合物型、非免疫蛋白吸附型及自身抗體型[5]。幾種機(jī)制中目前爭(zhēng)議最少的是半抗原型(藥物吸附型)，其主要以青霉素等藥物為代表，當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，藥物中的β-內(nèi)酰胺環(huán)被打開，然后與血漿和組織蛋白結(jié)構(gòu)中的氨基以共價(jià)結(jié)合，由半抗原變成全抗原，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體IgG，隨后與表面吸附有青霉素的紅細(xì)胞相互作用，接著這種IgG包被的紅細(xì)胞可以與巨噬細(xì)胞上的Fc受體相互作用，同時(shí)激活巨噬細(xì)胞的吞噬作用，進(jìn)一步加劇溶血[6-7]。而哌拉西林/舒巴坦鈉是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物，具有比較強(qiáng)大的抗菌活性，在臨床主要用于呼吸道感染及泌尿系統(tǒng)感染等疾病的治療[8]。其中哌拉西林屬于半合成的青霉素類抗菌藥物，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與青霉素相似，也能夠產(chǎn)生相應(yīng)的藥物抗體。本例患者因使用哌拉西林/舒巴坦鈉后出現(xiàn)DIIHA，綜合監(jiān)測(cè)患者相關(guān)指標(biāo)及臨床用藥，經(jīng)過(guò)輸血前后不規(guī)則抗體篩查試驗(yàn)及交叉配合試驗(yàn)結(jié)果，初步排除輸血引起的溶血反應(yīng)，結(jié)合本科室進(jìn)一步行藥物抗體檢測(cè)的血清學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，初步考慮患者診斷為DIIHA，診斷明確后立即停藥，但患者溶血癥狀改善不明顯，予激素沖擊并及時(shí)行3次血漿置換及輸血等治療措施后，患者病情好轉(zhuǎn)康復(fù)出院。本研究不僅對(duì)臨床特殊溶血性貧血疾病患者的血清學(xué)診斷提供了思路，也為后續(xù)對(duì)DIIHA相關(guān)機(jī)制的研究奠定了試驗(yàn)基礎(chǔ)。

DIIHA雖然發(fā)病率較低，但是臨床表現(xiàn)較為多樣化，極易被忽視而造成誤診或者延誤患者最佳治療時(shí)機(jī)，增加治療成本，嚴(yán)重時(shí)甚至可能危及患者生命。有研究發(fā)現(xiàn)兒童的DIIHA反應(yīng)更為劇烈，造成的不良反應(yīng)后果也較嚴(yán)重[9]，因此能夠選擇適合的檢測(cè)方法并及時(shí)診斷DIIHA就十分關(guān)鍵。鑒于目前抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，建議針對(duì)反復(fù)使用抗菌藥物的患者進(jìn)行相關(guān)藥物抗體的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，若發(fā)現(xiàn)患者用藥后出現(xiàn)不明原因的Hb水平進(jìn)行性下降的情況，在排除自身免疫性溶血等疾病的同時(shí)也應(yīng)考慮藥物抗體引起的免疫性溶血反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥并進(jìn)行對(duì)癥治療，以免對(duì)患者造成不必要的傷害。