周后龍，楊青梅，周玉鳳，張闖，韋淑貞

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院淮安醫(yī)療區(qū)放療科,江蘇淮安 223001

食管癌在我國發(fā)病率和死亡率分居第六和第四位，確診時約有70%的患者已發(fā)展至局部中晚期，臨床多采取以放化療為主的基于多學(xué)科團隊的綜合治療地位尤顯重要[1-3]。而目前對于不愿手術(shù)或失去手術(shù)機會的中晚期食管癌患者，同步放化療成為這類食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，但其在最佳放療劑量、化療藥物匹配及毒副反應(yīng)等問題上仍有爭議。東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院淮安醫(yī)療區(qū)放療科近年來應(yīng)用調(diào)強適形放療技術(shù)（IMRT）和紫杉類藥物與順鉑（TP）方案同步治療Ⅱb～Ⅲ期食管癌患者進行了一些嘗試，本研究回顧性分析了此類病例的近、遠期療效及毒副反應(yīng)比較，以期為臨床對該類食管癌的綜合治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2018年12月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院淮安醫(yī)療區(qū)收治的77例Ⅱb～Ⅲ期食管癌放化療患者作為研究對象，按治療方案不同分為觀察組45例與對照組32例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05），本研究經(jīng)樣本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，見表1。

表1 兩組患者臨床資料特征情況

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)提示上消化道造影有病灶或CT提示有食管壁≥6 mm。（2）經(jīng)胃鏡活檢細胞學(xué)或組織學(xué)病理診斷為癌。（3）全部病例按UICC食管癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅱb～Ⅲ期，無手術(shù)指征或無手術(shù)意愿。（4）均為初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心、腦、腎等基礎(chǔ)疾病及相應(yīng)的放化療禁忌證。（2）食管出血穿孔征象（穿透潰瘍、扭曲成角、龕影等）。（3）由于意外死亡或其他非治療因素未如期完成治療計劃。

1.3 治療方案

1.3.1 放療計劃患者均取仰臥位，雙肘交叉置前額部，頸胸或胸腹部熱塑膜固定體位，保持平穩(wěn)呼吸，Philips模擬CT增強掃描，層厚為5 mm，掃描范圍為下頜緣上1 cm部至肺底下3 cm，圖像重建以DICOM格式通過局域網(wǎng)傳輸至Elekta XIO治療計劃系統(tǒng)工作站，加速器設(shè)備為Elekta synergy 6 MV能量。

1.3.2 靶區(qū)勾畫原則結(jié)合影像學(xué)及胃鏡結(jié)果，在模擬定位CT圖像上確定食管病灶GTV，前后左右外放6～8 cm，源近遠端各外放2.5～4.0 cm，區(qū)域淋巴結(jié)GTVnd外放5 mm，與GTV合并形成CTV，后側(cè)近脊髓處適當(dāng)修飾，CTV基礎(chǔ)上各側(cè)外放3～4 mm外放形成PTV。放療處方量：95%PTV，2 Gy/f，5 f/w，總劑量60～66 Gy。常規(guī)勾畫雙肺、心肺、脊髓，危及器官限量：雙肺V20≤25%，平均劑量13～16 Gy，脊髓＜45 Gy，V50≤10%，心臟V30≤40%，V40≤30%。

1.3.3 化療方案放療始第1 d開始給予TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2或多西他賽60～70 mg/m2，d 1，順鉑25 mg/m2，d 2～4，第29 d第2周期，放療完成后按上述方案序貫2～4個周期。對照組應(yīng)用單純調(diào)強適形放療，應(yīng)用紫杉類藥物按常規(guī)預(yù)處理。

1.4 療效評價

采用實體瘤療效評判標(biāo)準(zhǔn)1.1版本，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進展（PD），有效率=（CR+PR）/病例數(shù)×100%，控制率=（CR+PR+SD）/病例數(shù)×100%。

治療期間常規(guī)檢查血、肝腎功能及腫瘤標(biāo)記物等生化指標(biāo)。放射反應(yīng)按照放射治療協(xié)作組（RTOG）急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)進行判定，藥物不良反應(yīng)及處理按照WHO規(guī)定的分級準(zhǔn)則執(zhí)行。

1.5 隨訪

所有病例隨訪以入院診斷時間為始，至死亡或末次隨訪時間為止，失訪病例按死亡計。近期療效于放療結(jié)束后2～3個月予原條件影像學(xué)評價，遠期療效以年單位評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，組間比較采用Chi-square檢驗或Fisher exact probability檢驗，檢驗水準(zhǔn)以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效情況

觀察組近期療效好于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者近期療效情況例（%）

2.2 兩組患者遠期療效情況

治療1年，兩組患者生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組局控率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療2年，兩組患者局控率、生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者遠期療效情況例（%）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者不良毒副反應(yīng)主要為放射性食管炎、肺炎、骨髓抑制反應(yīng)、放射性皮膚炎發(fā)生。觀察組骨髓抑制反應(yīng)、放射性食管炎毒副反應(yīng)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況例（%）

3 討論

由于食管癌的多原發(fā)性、解剖部位等特殊的生物學(xué)特性原因，治療效果較差，5年生存率約為15%～25%[3]。雖然手術(shù)是食管癌的根治性手段，但在我國約有70%的病例確診時已是局部中晚期，失去手術(shù)機會。而單純放療的5年生存率約為20%，局部腫瘤未控或復(fù)發(fā)可達60%～80%，單純應(yīng)用系統(tǒng)化療治療食管癌緩解期短，很難達到病情完全緩解，所以，臨床上放化療組合同步或序貫等綜合手段就成為治療非手術(shù)局部晚期食管癌的主要策略[4]。目前，臨床廣泛應(yīng)用的調(diào)強適形放療相比常規(guī)放療具有劑量學(xué)優(yōu)勢，獲得更高的局部控制率，多個研究認(rèn)為同步放化療優(yōu)于單純放療[5]。美國國立綜合癌網(wǎng)（NCCN）指南建議把同步放化療作為中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但這種模式的劑量設(shè)定、藥物選擇等何為最佳匹配，目前仍沒有定論[5]。

在腫瘤診療強調(diào)以多學(xué)科團隊綜合規(guī)范治療模式為基礎(chǔ)的當(dāng)下，單一治療手段尤其放療是以解決局部病灶為主的治療，有其本身局限性，而與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用提高療效一直是腫瘤治療領(lǐng)域內(nèi)關(guān)注的熱點之一。同步放化療聯(lián)合作用是基于腫瘤的空間和細胞毒作用相互協(xié)同作用理論?？臻g作用是盡可能達到提高放療劑量控制局部病灶目的，而全身應(yīng)用抗腫瘤藥物化療作用全身系統(tǒng)，特別是放療區(qū)域外潛在轉(zhuǎn)移灶作用，達到空間協(xié)同作用；放射生物學(xué)發(fā)現(xiàn)放射線作用于DNA，而細胞毒藥物恰是作用于細胞周期殺傷腫瘤細胞，改變DNA的修復(fù)機制，可能具有協(xié)同迭加抗腫瘤作用，大部分細胞毒藥物具有放射增敏作用。放化療同時應(yīng)用時可提高致細胞毒作用，達到協(xié)同增效目的。近幾十年來放射治療的物理技術(shù)進步明顯，在食管癌的放射治療設(shè)計劃時基本上可拋棄原來的相對形成較大毒副反應(yīng)的二維計劃，各單位以IMRT技術(shù)為主流，該技術(shù)通過計算機強大算法進行靶區(qū)形狀與劑量強度依據(jù)需要進行人為調(diào)節(jié)，肺、心臟及雙肺等正常器官的所受劑量從而大大降低，可最大限度實現(xiàn)在腫瘤靶區(qū)與限量器官的劑量任意優(yōu)化，提高放射治療的增益比，成為食管腫瘤精確治療的主要組織形式。

Ilson等[6]最先報道顯示紫杉醇（PTX）對食管癌的有效率高，并有一定的放射增敏作用，由此紫杉類藥物為基礎(chǔ)的同步放化療方案在食管癌的治療應(yīng)用中受到特別關(guān)注。研究顯示，PTX一方面可與β-微球管蛋白結(jié)合促進其聚合，誘導(dǎo)細胞有絲分裂阻滯于G2/M期；另一方面影響分子信號通路，誘導(dǎo)細胞凋亡。在放射增敏機制中表現(xiàn)出阻斷對放射敏感的增強射線的殺滅作用及誘導(dǎo)細胞凋亡，減少瘤體對氧的消耗，縮短乏氧細胞與供養(yǎng)血管之間的距離，增強局部供氧量，提高腫瘤細胞的放射敏感性。同時順鉑是一種廣譜的抗腫瘤藥物，干擾DNA的復(fù)制，抑制RNA及蛋白合成，損傷胞膜結(jié)構(gòu)。紫杉醇類藥物與順鉑的聯(lián)合與放射線有協(xié)同增效作用。由此，近年來該類藥物在食管癌同步聯(lián)合放化療方案上的應(yīng)用成為關(guān)注點之一。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的近期局控率方面較對照組顯示出一定優(yōu)勢，考慮原因為同步放化療提高了治療強度，即調(diào)強適形放療能最大限度降低限量器官劑量同時提高腫瘤靶區(qū)劑量，增加腫瘤致死率；局部腫瘤負荷減小，血運加快，有利于提高藥物濃度，細胞毒藥物的提早介入勢必降低或延緩向區(qū)域淋巴或遠地器官的轉(zhuǎn)移演進；還有短時間的高強度治療沒有對局部及遠端的亞臨床病灶造成延遲治療，相應(yīng)提高了局控率，從而顯示出現(xiàn)同步放化療優(yōu)于單一放療。但在遠期療效方面顯示，局控率在1年時觀察組好于對照組，2年時未見差異，1、2年的生存率也未見有差異，提示目前的同步放化療組限于局部病灶的控制，并沒有轉(zhuǎn)化為長期生存優(yōu)勢，與經(jīng)典的RTOG8501試驗結(jié)果及Yamoah報道結(jié)果在生存率上有優(yōu)勢相悖[7-8]，本研究數(shù)據(jù)放療總劑量相對RTOG8501試驗（60～64 Gy/50.4 Gy）較高，提示食管癌的同步放化療的最佳放化療模式還需探究。

關(guān)于放化療的毒副反應(yīng)Gilles等[9]對比了同步高劑量與低劑量（66 Gy/50 Gy），發(fā)現(xiàn)采用調(diào)強矩形放療技術(shù)增加療效同時并未增加毒性反應(yīng)發(fā)生或是降低患者生活質(zhì)量。而本研究觀察結(jié)果提示，同步放化療較單純的食管炎、骨髓抑制及皮膚炎癥方面毒副反應(yīng)發(fā)生率高，同步放化療未見有增加放射性肺炎的發(fā)生，與任雪姣等[10]的報道基本一致。兩組患者治療期間幾乎都會發(fā)生放射性皮膚反應(yīng)，但未觀察Ⅲ級以上反應(yīng)，同步放化療過程也并未增加皮膚反應(yīng)。兩組患者間未觀察到明顯的放射性肺炎差異，考慮本研究的納入病例年齡非全老年患者，肺功能貯備相對較好，同時IMRT對肺V20、V30控制相對苛刻等原因有關(guān)。同步放化療增加了放射性食管炎與骨髓抑制的發(fā)生，經(jīng)營養(yǎng)支持、減輕局部黏膜反應(yīng)、粒細胞刺激因子等對癥處理后，并未影響整體放化療計劃的進行，提示經(jīng)合理的計劃安排，該同步放化療安全可行，毒副反應(yīng)可控，未見有致死性毒副反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，IMRT聯(lián)合TP方案同步放化療治療Ⅱb～Ⅲ期食管癌患者的近期臨床療效有優(yōu)勢，急性食管炎、骨髓抑制不良反應(yīng)增加，但安全性可控，毒副不良反應(yīng)不影響治療計劃執(zhí)行。