周 鑫，孫遠(yuǎn)松，李 賀

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診外科，合肥 230601

隨著城市現(xiàn)代化建設(shè)速度的加快，創(chuàng)傷已成為1～44歲人群死亡的主要原因之一[1]。全球范圍內(nèi)，每年約有500萬人死于創(chuàng)傷[2-3]。創(chuàng)傷發(fā)生后，不受控制的出血引起血容量迅速減少，導(dǎo)致失血性休克，最終造成患者死亡[4]。創(chuàng)傷失血性休克(traumatic hemorrhagic shock,THS)是一系列復(fù)雜的病理生理過程：大量循環(huán)血液丟失，引起組織器官供血不足和微循環(huán)障礙，導(dǎo)致酸中毒、全身炎癥反應(yīng)、凝血功能障礙和多器官功能衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡[5]。目前，早期進(jìn)行液體復(fù)蘇以恢復(fù)循環(huán)血量和組織灌注仍然是THS的主要治療措施[6]。血液制品雖為首選復(fù)蘇液體，但在創(chuàng)傷早期及急救現(xiàn)場常難以獲得，因此臨床上在早期以晶體液替代。雖然限制性復(fù)蘇已經(jīng)在臨床上被確認(rèn)比傳統(tǒng)液體復(fù)蘇更加有效，但是復(fù)蘇液體的選擇仍然存在爭議[7]。

目前，臨床上常用的晶體液為乳酸鈉林格液，但它會(huì)加重休克原有的乳酸酸中毒[8]。碳酸氫鈉林格液是一種新型的晶體液[9]，并于2019年正式獲批應(yīng)用于臨床。之前的研究表明，碳酸氫鈉林格液可改善THS家兔的血流動(dòng)力學(xué)和酸中毒[10]。然而，它在THS患者中治療的相關(guān)報(bào)道仍然很少。因此，筆者前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究2020年10月—2021年10月筆者醫(yī)院急診外科收治的THS患者，比較碳酸氫鈉林格液和乳酸鈉林格液對(duì)THS患者進(jìn)行液體復(fù)蘇后兩組間酸中毒、炎癥水平、凝血功能、生存率及并發(fā)癥發(fā)生率的差異，以探討碳酸氫鈉林格液對(duì)THS患者的復(fù)蘇效果。

資料和方法

1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲的多發(fā)組織或器官損傷患者；(2)根據(jù)《創(chuàng)傷失血性休克診治專家共識(shí)》[11]診斷為THS；(3)受傷后2h內(nèi)入院；(4)損傷嚴(yán)重度評(píng)分(ISS)>16分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前已接受過液體復(fù)蘇；(2)有凝血系統(tǒng)疾病史或者既往服用抗凝藥物；(3)有心、肺、腎或其他器官的慢性疾病史；(4)入院后1h內(nèi)死亡或者復(fù)蘇后30min內(nèi)未達(dá)到目標(biāo)血壓；(5)孕婦。

本研究共納入THS患者68例，由于THS患者需要立即開通靜脈通道并進(jìn)行液體復(fù)蘇，而傳統(tǒng)的隨機(jī)化方法可能導(dǎo)致延遲治療，并且存在多名THS患者同時(shí)到達(dá)急診室由同一名醫(yī)師進(jìn)行治療的可能，故本研究采用了與Eduardo等[12]相同的隨機(jī)化方法：從研究進(jìn)行開始，第1周和第3周到達(dá)診室的患者歸入LRS組，第2周和第4周到達(dá)急診室的患者歸入BRS組，以此類推。按上述方法隨機(jī)分為乳酸鈉林格液復(fù)蘇組(LRS組)33例，其中男性23例，女性10例；年齡19～67歲，平均50.6歲；碳酸氫鈉林格液復(fù)蘇組(BRS組)35例，其中男性21例，女性14例；年齡20～66，平均46.7歲。兩組患者在年齡、性別、致傷原因、到達(dá)急診室的時(shí)間、一般資料、常規(guī)凝血實(shí)驗(yàn)指標(biāo)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)過安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(YX2020-090)，患者或其家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

2 方法

所有患者到達(dá)急診室后，均立即開通靜脈通道、監(jiān)測血壓、維持呼吸道通暢(必要時(shí)氣管插管)、吸氧等搶救措施。兩組患者均接受如骨折的包扎固定、開放性傷口的清創(chuàng)縫合、腹部臟器損傷的開腹手術(shù)等針對(duì)性治療，同時(shí)均以膠晶比1∶2的比例進(jìn)行液體復(fù)蘇，收縮壓在30min內(nèi)控制在80～90mmHg[13]。通過調(diào)整液體輸入量和速度，將患者收縮壓維持在該水平1h(在筆者醫(yī)院，液體復(fù)蘇和急救術(shù)前準(zhǔn)備通常在1h內(nèi)完成，故本研究選擇1h為時(shí)間節(jié)點(diǎn))。不同之處在于BRS組晶體液為碳酸氫鈉林格液，而LRS組為乳酸鈉林格液。在30min內(nèi)收縮壓未達(dá)到目標(biāo)水平的患者被排除在外。

表1 兩組患者入院時(shí)基礎(chǔ)資料比較

3 主要實(shí)驗(yàn)器材及試劑

高速低溫離心機(jī)Eppendorf(德國)；生理功能監(jiān)護(hù)儀iPM 8(合肥邁瑞儀器有限公司)；i-STAT便攜式血?dú)夥治鰞x及電子模擬器；中科精瓚血栓彈力圖儀WITEYE T1000(安徽省卓研工貿(mào)有限公司)；活化凝血檢測試劑盒(安徽省卓研工貿(mào)有限公司)；IL-6、INF-α雙抗體ELISA試劑盒(購自美國Genzyme公司,所有的操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行)；乳酸鈉林格注射液500mL/袋(安徽雙鶴)；碳酸氫鈉林格液500mL/袋(江蘇恒瑞)。

4 觀察指標(biāo)

所有患者在入院時(shí)記錄一般資料、ISS、收縮壓、舒張壓、血常規(guī)指標(biāo)、常規(guī)凝血實(shí)驗(yàn)指標(biāo)等。于入院時(shí)及復(fù)蘇后1h采集靜脈血及動(dòng)脈血。通過酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。便攜式血?dú)夥治鰞x檢測酸中毒情況。血栓彈力圖檢測凝血功能在采集血樣后1h內(nèi)進(jìn)行[14]。隨訪并統(tǒng)計(jì)患者入院后28d內(nèi)的生存率，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等并發(fā)癥的發(fā)生率。

本實(shí)驗(yàn)檢測的血栓彈力圖參數(shù)包括:(1)R值，即凝血反應(yīng)時(shí)間，指血樣自置入TEG儀器檢測開始至第1塊纖維蛋白凝塊形成(描記幅度達(dá)2mm)所需的時(shí)間(min)，反映參加凝血過程(包括內(nèi)源性、外源性、共同凝血途徑)所有凝血因子的綜合作用，正常值5～10min[15]。(2)K值，即凝血時(shí)間，從R時(shí)間終點(diǎn)至描記圖幅度達(dá)20mm所需的時(shí)間(min)，反映血凝塊的形成速度，正常值1～3min。(3)MA值,TEG圖上的最大振幅，即血凝塊最大強(qiáng)度(mm)[15]。反映正在形成的血凝塊的最大強(qiáng)度及其形成的穩(wěn)定性。MA值的大小主要受纖維蛋白原及血小板兩個(gè)因素的影響，其中,血小板的作用 (約占80%)較纖維蛋白原(約占20%)大，兩者的數(shù)量及功能均會(huì)影響MA值，正常值50～70mm[15]。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

兩組患者復(fù)蘇前動(dòng)脈血乳酸、pH、外周血IL-6及TNF-α比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。復(fù)蘇后1h，兩組患者動(dòng)脈血乳酸及pH水平均有所改善，BRS組改善更加明顯(P<0.05)；復(fù)蘇后1h，兩組患者外周血IL-6和TNF-α水平均較復(fù)蘇前明顯升高，BRS組升高較小(P<0.05)，見表2。

兩組患者復(fù)蘇前外周血血栓彈力圖指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。復(fù)蘇后1h，兩組患者外周血R值和K值均較復(fù)蘇前延長，BRS組變化較小(P<0.05)。復(fù)蘇后1h，BRS組外周血MA值有所改善(接近正常值)，而LRS組外周血MA值進(jìn)一步減小(P<0.05)，見表3。

兩組間比較，BRS組28d生存率高于LRS組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間并發(fā)癥發(fā)生率比較，BRS組明顯低于LRS組(P<0.05)。見表4。

表2 兩組患者間乳酸、pH、IL-6和TNF-α比較

表3 兩組患者間凝血功能比較

表4 兩組患者28d生存率和并發(fā)癥發(fā)生率比較

討 論

液體復(fù)蘇目前仍然是THS的關(guān)鍵治療方法。早期進(jìn)行液體復(fù)蘇可恢復(fù)患者循環(huán)血量、保證組織和器官的血液灌注，直接關(guān)系到患者的預(yù)后[16]。等滲晶體液目前仍然是THS患者復(fù)蘇液體的主要組成部分[17]。然而，大量晶體液的輸入可導(dǎo)致稀釋性凝血功能障礙，增加ARDS和MODS的發(fā)生率[18]。近年來，限制性液體復(fù)蘇被廣泛提倡。研究表明，限制性液體復(fù)蘇可以減少血液制品和晶體液的使用，抑制ARDS和MODS的發(fā)生，降低病死率[19]。本研究通過比較THS患者經(jīng)過碳酸氫鈉林格液和乳酸鈉林格液限制性復(fù)蘇后血乳酸、pH、IL-6、TNF-α、血栓彈力圖各指標(biāo)、28d生存率和并發(fā)癥發(fā)生率的差異，探討了碳酸氫鈉林格液對(duì)THS患者的治療效果。

創(chuàng)傷發(fā)生后，大量循環(huán)血液的丟失及組織灌注的不足，導(dǎo)致細(xì)胞無氧酵解取代有氧呼吸，引起乳酸的大量產(chǎn)生[20]。Jean等[21]的研究表明，休克后血液中的乳酸水平上升到基礎(chǔ)水平的5倍，并且其清除率會(huì)明顯降低。研究表明，乳酸水平與THS患者的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率呈正相關(guān)，可作為THS患者治療和評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)[22]。乳酸鈉林格液雖然被廣泛應(yīng)用于THS患者的液體復(fù)蘇治療，但它存在著明顯的局限性，如增加乳酸堆積、加重休克固有的酸中毒[23]。筆者研究表明，與乳酸鈉林格液相比，碳酸氫鈉林格液能夠明顯降低THS患者的乳酸水平、升高pH、改善酸中毒。這可能與其特有的HCO3-緩沖系統(tǒng)有關(guān)。雖然LRS組乳酸水平也略有降低，這可能與晶體液輸入引起的血液稀釋有關(guān)。

TNF-α是由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的上游促炎因子，可啟動(dòng)多種其他炎癥因子的釋放，是炎癥反應(yīng)中最早釋放的炎癥因子之一[24]。IL-6在創(chuàng)傷后早期升高，研究表明其水平與ISS相關(guān)[25]。有研究表明，創(chuàng)傷后TNF-α、IL-6等炎癥因子釋放量顯著增加，可作為評(píng)估創(chuàng)傷患者嚴(yán)重程度和預(yù)測臨床預(yù)后的指標(biāo)[26]。因此，本研究通過檢測復(fù)蘇前后外周血中TNF-α和IL-6水平來評(píng)估炎癥反應(yīng)的程度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輸注乳酸鈉林格液可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)炎癥因子TNF-α、IL-6等的釋放，加重炎癥反應(yīng)[27]。筆者的研究同樣發(fā)現(xiàn)，在液體復(fù)蘇后，LRS組患者外周血中TNF-α和IL-6的水平顯著增加，而BRS組的變化卻很小，說明碳酸氫鈉林格液能夠顯著抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

創(chuàng)傷后出血導(dǎo)致大量凝血物質(zhì)(如凝血因子、血小板、纖維蛋白原等)丟失、血液稀釋、酸中毒、低體溫等因素可引起創(chuàng)傷性凝血功能障礙(TIC)[28]。研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者發(fā)生TIC，并與病死率升高有關(guān)[29]。傳統(tǒng)的凝血試驗(yàn)(CCT)基于血漿水平進(jìn)行檢測，忽略了細(xì)胞成分(如血小板、紅細(xì)胞等)在凝血過程中的作用。血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)是一種基于全血水平的檢測方法，可以反映從凝血開始到血凝塊形成、降解的整個(gè)過程[30]。大量研究證明，使用TEG能夠更真實(shí)地反映創(chuàng)傷患者的凝血功能，基于TEG的輸血治療能夠在合理使用血制品的同時(shí)降低THS患者的病死率[12,31]。因此，本研究采用TEG而非CCT作為評(píng)估凝血功能的指標(biāo)。

有研究表明酸中毒可延緩纖維蛋白原和血小板的聚集，降低血凝塊的強(qiáng)度和穩(wěn)定性[32]。此外，炎癥反應(yīng)在凝血功能的改變中也發(fā)揮著作用。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB-1、組蛋白H4、IL-6等促炎因子的釋放可抑制血小板功能[33-34]。炎癥反應(yīng)的加重可能是乳酸鈉林格液加重凝血障礙的另一個(gè)證據(jù)。筆者研究發(fā)現(xiàn)乳酸鈉林格液對(duì)R值和K值有顯著影響，而碳酸氫鈉林格液的影響較小。此外筆者還發(fā)現(xiàn)，使用乳酸鈉林格液后MA值進(jìn)一步降低，相比之下，使用碳酸氫鈉林格液后MA值有了明顯改善,甚至接近于正常值。由于兩組血小板和纖維蛋白原的初始數(shù)量無顯著差異，因此碳酸氫鈉林格液對(duì)于MA值的改善可能是由于血小板和纖維蛋白原的功能改善的結(jié)果。這也可解釋為碳酸氫鈉林格液中特有的HCO3-緩沖系統(tǒng)對(duì)酸中毒的改善以及碳酸氫鈉林格液抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

本研究具有一定局限性：首先，研究樣本量較小，可能會(huì)影響一些結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析；其次，本研究并沒有對(duì)碳酸氫鈉林格液抑制炎癥反應(yīng)的具體機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究。在未來，需要大樣本、多中心以及具體機(jī)制的研究進(jìn)一步探索。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉林格液可顯著改善THS患者酸中毒、抑制炎癥反應(yīng)、改善凝血功能，對(duì)THS患者的液體復(fù)蘇治療有較好的效果。

作者貢獻(xiàn)申明：周鑫：數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、撰寫初稿；孫遠(yuǎn)松：數(shù)據(jù)收集；李賀：論文修改