郭繼強(qiáng) 丁興龍 徐金格

(徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(徐州礦務(wù)集團(tuán)總醫(yī)院)檢驗(yàn)科，江蘇 徐州 221006)

急性腦梗死(ACI)是一種常見(jiàn)腦血管疾病，嚴(yán)重危害人類生命健康，其中大動(dòng)脈粥樣硬化(LAA)型ACI是其重要分型之一，動(dòng)脈粥樣硬化(AS)為主要發(fā)病機(jī)制〔1,2〕。近年來(lái)隨著人們對(duì)AS研究的進(jìn)一步深入，對(duì)于炎癥參與AS形成已達(dá)成廣泛共識(shí)〔3,4〕。脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2是一種主要經(jīng)巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞分泌的新型炎癥介質(zhì)，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，二者均為誘發(fā)AS的重要危險(xiǎn)因素〔5,6〕。目前對(duì)于血清Lp-PLA2、hs-CRP水平在腦血管疾病中的臨床意義及其與ACI的相關(guān)性還存在很多爭(zhēng)議。本研究旨在探討血清Lp-PLA2、hs-CRP與ACI及AS的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年12月在徐州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的ACI患者126例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》有關(guān)ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)確診；②初次發(fā)病且發(fā)病至就診時(shí)間<72 h，入院后3 d內(nèi)行頸動(dòng)脈超聲檢查；③未合并腦損傷、腦炎、腦部腫瘤等腦部疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性或混合型腦卒中；②心源性腦梗死者；③合并急性心血管疾病、重癥腦梗死、腦動(dòng)靜脈畸形或顱內(nèi)腫瘤者；④近期正使用或曾使用可能影響Lp-PLA2、hs-CRP水平的相關(guān)藥物者；⑤合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、血液疾病或有精神病史者。同期入院60例體檢健康人群作為對(duì)照，兩組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、高血壓史、糖尿病史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。納入患者均簽署知情同意書(shū)，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2分組方法 依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分將ACI患者分為輕度(NIHISS評(píng)分<4分)、中度(NIHISS評(píng)分為4～22分)和重度神經(jīng)功能缺損(NIHISS評(píng)分為≥23分)3組，行頸動(dòng)脈超聲檢查并依據(jù)頸動(dòng)脈斑塊位置、形態(tài)及回聲特點(diǎn)分為無(wú)斑塊、穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊3組〔8〕。按照中國(guó)缺血性腦卒中亞型分型(CISS)將126例ACI患者分為L(zhǎng)AA組90例、非LAA組36例，LAA組男52例，女38例，年齡52～78歲，平均(64.11±7.83)歲，BMI為(23.91±2.37)kg/m2，高血壓史35例，糖尿病史23例。非LAA組男23例，女13例，年齡53～75歲，平均(63.29±7.54)歲，BMI為(23.52±2.29)kg/m2，高血壓史27例，糖尿病史17例。LAA組、非LAA組和對(duì)照組基本資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3標(biāo)本采集及測(cè)定 ACI患者均于入院次日(對(duì)照組于體檢當(dāng)日)清晨空腹下抽取靜脈血4 ml，2 500 r/min離心10 min，離心半徑12 cm，然后分離血清，置于4℃冰箱待檢。采用免疫比濁法測(cè)定血清Lp-PLA2、hs-CRP水平，所用儀器為美國(guó)雅培AEROSET型全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)試劑及配套質(zhì)控品均來(lái)自北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：2018092601，2019020702，均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Spearman相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1ACI組與對(duì)照組Lp-PLA2、hs-CRP水平比較 ACI組血清Lp-PLA2、hs-CRP水平〔(243.60±57.81)、(8.14±2.59)mg/L〕均明顯高于對(duì)照組〔(122.70±44.63)、(1.24±0.33)mg/L；t=14.291、20.528，均P<0.001〕。

2.2不同神經(jīng)功能缺損和斑塊性質(zhì)ACI患者Lp-PLA2、hs-CRP水平比較 輕、中、重度神經(jīng)功能缺損患者Lp-PLA2、hs-CRP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，重度組明顯高于輕、中度組(P<0.05)，中度組明顯高于輕度組(P<0.05)。不同斑塊性質(zhì)患者血清Lp-PLA2、hs-CRP水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，不穩(wěn)定斑塊組明顯高于無(wú)斑塊組、穩(wěn)定斑塊組(P<0.05)，穩(wěn)定斑塊組明顯高于無(wú)斑塊組(P<0.05)，見(jiàn)表2、表3。

2.33組Lp-PLA2、hs-CRP水平比較 LAA組血清Lp-PLA2水平〔(251.72±59.90)mg/L〕明顯高于非LAA組〔(189.44±49.52)mg/L〕與對(duì)照組(P<0.05)，非LAA組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。LAA組、非LAA組血清hs-CRP水平〔(8.56±2.70)、(7.84±2.32)mg/L〕明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，LAA組、非LAA組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4相關(guān)性分析 ACI組Lp-PLA2、hs-CRP水平均與神經(jīng)功能缺損程度(r=0.911、0.864，均P<0.001)、頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)呈正相關(guān)(r=0.752、0.699，均P<0.001)。

表2 不同神經(jīng)功能缺損程度患者Lp-PLA2、hs-CRP水平比較

表3 不同斑塊性質(zhì)患者Lp-PLA2、hs-CRP水平比較

3 討 論

ACI是因腦AS及血栓形成造成血管管腔狹窄或阻塞，進(jìn)而致腦供血不足或中斷而引發(fā)腦組織壞死及神經(jīng)功能受損的一類腦血管疾病，具有發(fā)病急驟、致殘率和病死率高等特點(diǎn)，及早進(jìn)行診治對(duì)于改善預(yù)后至關(guān)重要〔9〕。AS是一種常見(jiàn)慢性炎癥性疾病，隨著年齡增長(zhǎng)AS發(fā)病率亦呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，主要有動(dòng)脈管壁增厚、硬化及失去彈性、血管內(nèi)膜下粥樣斑塊形成或破裂。血管管腔狹窄或閉塞等病理表現(xiàn)，嚴(yán)重影響動(dòng)脈供血功能，并誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)〔10〕。ACI為ASCVD常見(jiàn)疾病之一，AS是其基礎(chǔ)病理改變〔11〕?，F(xiàn)有研究證實(shí)，AS發(fā)生與機(jī)體內(nèi)炎癥因子介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)關(guān)系密切〔12〕，因此ACI發(fā)生、發(fā)展可能與炎癥因子過(guò)表達(dá)、血脂代謝紊亂等因素有關(guān)。

Lp-PLA2是一種主要經(jīng)巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞分泌的新型炎癥介質(zhì)，可通過(guò)氧化型低密度脂蛋白(LDL)生成溶血磷脂酰膽堿，進(jìn)而在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，可損害血管正常保護(hù)機(jī)制受損并誘發(fā)頸AS〔13〕。C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種非特異性炎癥標(biāo)志物，可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放及黏附因子表達(dá)誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙，影響內(nèi)皮細(xì)胞通透性，并可能參與斑塊發(fā)生、發(fā)展。hs-CRP與CRP為同一物質(zhì)，是一種由肝細(xì)胞合成的非特異性急性期反應(yīng)蛋白，一旦微生物入侵機(jī)體、遭受炎性刺激或出現(xiàn)組織損傷時(shí)肝細(xì)胞會(huì)大量釋放hs-CRP并進(jìn)入人體血液〔14〕。本研究結(jié)果提示此類患者機(jī)體Lp-PLA2、hs-CRP水平均異常升高并可能參與了該病的病理生理過(guò)程，與既往研究〔15〕結(jié)論一致。Lp-PLA2可通過(guò)結(jié)合LDL分解氧化卵磷脂，促進(jìn)炎癥介質(zhì)與溶血卵磷脂生成，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、粥樣斑塊形成并影響其穩(wěn)定性，增加缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。hs-CRP能誘導(dǎo)炎癥與黏附因子并使其聚集于血管內(nèi)皮層下，促進(jìn)泡沫細(xì)胞生成，同時(shí)能通過(guò)激活炎癥通路促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)降解與血管平滑肌細(xì)胞凋亡，增加AS及斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，ACI患者神經(jīng)功能缺損程度越重、斑塊性質(zhì)越不穩(wěn)定，其Lp-PLA2、hs-CRP水平也越高，且相關(guān)性分析顯示上述指標(biāo)與神經(jīng)功能缺損程度、斑塊性質(zhì)呈正相關(guān)，與郝澤林等〔8〕結(jié)論一致。提示血清Lp-PLA2、hs-CRP水平可能是預(yù)測(cè)ACI患者早期神經(jīng)功能缺損和斑塊性質(zhì)穩(wěn)定性的重要生物學(xué)指標(biāo)，在判斷ACI患者神經(jīng)功能缺損程度、斑塊性質(zhì)中發(fā)揮重要作用。其原因可能為：Lp-PLA2、hs-CRP等炎癥介質(zhì)能通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)、激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)、促使單核細(xì)胞朝巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化和產(chǎn)生促凝血活性等作用機(jī)制促進(jìn)血栓生成并發(fā)展，進(jìn)而加大斑塊破裂、出血、脫落乃至栓塞等風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致腦血管管腔狹窄并誘發(fā)ACI。

LAA是缺血性腦卒中(IS)的重要病因及發(fā)病機(jī)制之一，腦血管狹窄、AS斑塊形成及其不穩(wěn)定性是誘發(fā)缺血性腦卒中的重要原因，其中斑塊不穩(wěn)定性的危害較血管狹窄更大〔16〕。炎癥反應(yīng)是AS形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，與AS斑塊及其穩(wěn)定性密切相關(guān)。本研究結(jié)果提示Lp-PLA2與ACI患者AS病理過(guò)程密切相關(guān)，可能發(fā)揮促進(jìn)AS的作用，而hs-CRP可能與AS病理過(guò)程無(wú)顯著關(guān)系，該結(jié)論與既往報(bào)道基本一致。其機(jī)制在于，LDL在動(dòng)脈壁內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸蚅DL時(shí)，Lp-PLA2水解氧化型LDL并生成氧化型游離脂肪酸與溶血卵磷脂等促炎介質(zhì)，進(jìn)而促使黏附因子、細(xì)胞因子生成，單核細(xì)胞大量聚集于內(nèi)膜并轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，通過(guò)吞噬氧化型LDL形成泡沫細(xì)胞，造成AS性斑塊聚集，大量釋放細(xì)胞因子與蛋白酶，影響斑塊穩(wěn)定性，促使斑塊破裂，最終導(dǎo)致血栓形成并誘發(fā)心血管事件。

綜上，Lp-PLA2、hs-CRP與NIHSS評(píng)分、頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)相關(guān)，可能是預(yù)測(cè)ACI患者早期神經(jīng)功能缺損和斑塊性質(zhì)穩(wěn)定性的重要生物學(xué)指標(biāo)，高水平的Lp-PLA2、hs-CRP可能參與了腦梗死的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，對(duì)于預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)有重要意義；Lp-PLA2與AS病理過(guò)程密切相關(guān)，在ACI的診治過(guò)程中具有指導(dǎo)意義。