王鍇，郭向婷，宗守凱

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬日照市人民醫(yī)院，1.腫瘤科；2.風(fēng)濕免疫科；3.普外科，山東 日照 276800)

乳腺惡性腫瘤極大威脅女性健康和生命安全，即使在現(xiàn)有醫(yī)療水平下，每年全球依然有大量患者死于乳腺癌，手術(shù)治療仍是目前最主流的治療方式[1]。新輔助化療(NAC)是在實(shí)施局部治療前做的全身化療，目的在于殺死潛在轉(zhuǎn)移細(xì)胞，縮小病灶，有利于后續(xù)手術(shù)治療，主要適用于中期腫瘤患者。但是，NAC治療存在一定風(fēng)險(xiǎn)，部分患者接受NAC治療后出現(xiàn)體質(zhì)大幅下降，病情進(jìn)展迅速等不良結(jié)局，進(jìn)而導(dǎo)致這類患者失去根治腫瘤的機(jī)會，因此通過相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測NAC療效，評估患者病理特征變化，對指導(dǎo)治療以及改善預(yù)后具有重要的臨床意義[2-3]。血小板/淋巴細(xì)胞比率(PLR)屬于機(jī)體系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，可反映機(jī)體炎癥水平，既往研究[4-5]表明PLR與乳腺癌NAC療效有一定關(guān)聯(lián)。血清C反應(yīng)蛋白(CRP)作為一種高度敏感的炎癥指標(biāo)，在臨床炎癥反應(yīng)相關(guān)性疾病的診斷評估中應(yīng)用極其廣泛。血清白蛋白(Alb)通常被直接用于評價(jià)患者營養(yǎng)狀態(tài)，間接反映疾病對機(jī)體的消耗程度[6-7]。CRP與Alb比率(CAR)研究聚焦于炎癥性腸病、惡性腫瘤和感染性疾病等，與預(yù)后轉(zhuǎn)歸程度密切相關(guān)[8-9]。本研究擬分析CAR和PLR與患者臨床病理特征和NAC療效的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年8月至2021年8月于日照市人民醫(yī)院確診的82例乳腺癌患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會制定的《乳腺癌診療規(guī)范(2011年版)[10]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)穿刺病理學(xué)活檢確診為乳腺癌；(2)腫瘤單側(cè)單發(fā)；(3)臨床TNM分期Ⅱ～Ⅲ期；(4)符合NAC治療指征且無化療史；(5)未曾接受過抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤；(2)哺乳期、妊娠期婦女；(3)合并血液系統(tǒng)疾??；(4)精神狀態(tài)異常，無法溝通配合。根據(jù)乳腺癌治療反應(yīng)MillerPayne分級標(biāo)準(zhǔn)[11]分為Ⅰ～Ⅴ級，Ⅰ級表示腫瘤細(xì)胞數(shù)量總體未減少，Ⅱ級表示腫瘤細(xì)胞減少≤30 %，Ⅲ級表示腫瘤細(xì)胞減少30 %～90 %，Ⅳ級表示腫瘤細(xì)胞明顯減少≥90 %，Ⅴ級表示腫瘤瘤床部位切片未見浸潤性癌細(xì)胞。本研究將Ⅰ～Ⅳ級定義為non-pCR，V級定義為pCR；將研究對象分成 non-pCR組(n=60)和pCR組(n=22)。

1.2 NAC方案

患者入院后接受全面檢查，評估疾病進(jìn)展和身體狀況，選擇恰當(dāng)?shù)腘AC方案。參照中華醫(yī)學(xué)會乳腺外科分會相關(guān)共識指南[12]，本研究納入研究對象均采用TAC方案[多西他賽(DTX)75 mg/m2+吡柔比星(THP-ADM)50 mg/m2+環(huán)磷酰胺(500 mg/m2]，HER-2陽性患者按照指南聯(lián)合靶向藥物曲妥珠單抗注射液(美國Genentech Inc.)靜脈注射治療，初次負(fù)荷劑量為4 mg/kg，90 min內(nèi)注射完畢，建議每周曲妥珠單抗維持用量為2 mg/kg，治療24周。DTX注射劑(四川匯宇制藥有限公司)靜滴，所有患者接受DTX治療前須口服糖皮質(zhì)激素，靜滴濃度不超過0.9 mg/mL，3周/次。THP-ADM注射液(海正輝瑞制藥有限公司)，1周/次。CTX注射液(Baxter Oncology GmbH)，1周/次，連用兩次，休息1～2周重復(fù)。21 d為1個(gè)化療周期，治療6～8個(gè)周期后評估療效，有效者進(jìn)行手術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料和臨床病理特征 記錄兩組患者年齡、體質(zhì)量(BMI)、月經(jīng)狀態(tài)、生育史、分子亞型、臨床TNM分期、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)陽性表達(dá)、臨床TNM分期等資料。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo) 所有患者在入院24 h內(nèi)不接受任何藥物治療，采集外周靜脈血10 mL，2 000 rpm離心15 min，取上清液，置于-80 ℃下保存送檢。常規(guī)生化法(Sysmex XT-4000i)進(jìn)行血常規(guī)檢查，記錄患者血小板計(jì)數(shù)(PLT)、淋巴細(xì)胞數(shù)(LYMPH#)。采用免疫比濁法檢測患者CRP水平，雙縮脲比色法檢測血清Alb。按公式PLR=PLT/LYMPH#，CAR=CRP/Alb，計(jì)算CAR和PLR。

1.3.3 病理學(xué)結(jié)果 免疫組化法檢測患者ER、PR和Her-2表達(dá)水平，ER和PR陽性標(biāo)準(zhǔn)定義為陽性細(xì)胞數(shù)≥1%，Her-2陰性結(jié)果定義為免疫組化結(jié)果為(-)和(+)，陽性結(jié)果定義為免疫組化結(jié)果為(+++)，若免疫組化結(jié)果為(++)則視為“不確定”，需進(jìn)一步進(jìn)行原位熒光雜交法檢測，如顯示有擴(kuò)增則判定為HER-2陽性，如顯示無擴(kuò)增則判定為HER-2陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡、BMI、月經(jīng)狀態(tài)、生育史和Her-2陽性表達(dá)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者乳腺癌分子亞型、臨床分期、ER陽性表達(dá)、PR陽性表達(dá)、CRP、Alb、PLT和LYMPH#比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 non-pCR組和pCR組患者基線資料

2.2 ER、PR和Her-2(-)和(+)典型病理圖片

乳腺癌患者ER、PR和Her-2陽性病理圖片中均可見被染成棕黃色細(xì)胞，ER、PR棕黃色顆粒在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核，Her-2棕黃色顆粒在細(xì)胞膜；陰性未見明顯染成棕黃色細(xì)胞。見圖1。

2.3 兩組患者CAR、PLR比較

pCR組患者CAR和PLR均小于non-pCR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 non-pCR組和pCR組患者CAR、PLR比較

2.4 CAR、PLR對NAC療效的預(yù)測價(jià)值

對乳腺癌患者NAC后療效進(jìn)行變量賦值，將MillerPayne分級為V級(pCR)定義為0，將MillerPayne分級為Ⅰ～Ⅳ級(non-pCR)定義為1；CAR、PLR及聯(lián)合檢測對NAC療效的AUC值分別為0.755、0.731、0.827。聯(lián)合檢測NAC療效的特異性和靈敏性高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測。見圖2及表3。

表3 CAR、PLR對NAC療效的預(yù)測價(jià)值

2.5 患者不同病理特征下的CAR、PLR比較

患者不同分子亞型、臨床分期、ER陽性表達(dá)、PR陽性表達(dá)、浸潤程度、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CAR和PLR值間差異，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Her-2陽性表達(dá)的CAR和PLR值間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 患者不同病理特征下的CAR、PLR比較

2.6 CAR、PLR與乳腺癌病理特征的相關(guān)性

對CAR、PLR間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的乳腺癌病理特征進(jìn)行變量賦值。Pearson相關(guān)性分析顯示，乳腺癌分子亞型與CAR和PLR值無相關(guān)性(P>0.05)，臨床分期、浸潤程度、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CAR、PLR呈正相關(guān)(P<0.05)，ER陽性表達(dá)和PR陽性表達(dá)與CAR、PLR值呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表5及表6。

表5 乳腺癌病理特征變量賦值

表6 CAR、PLR與乳腺癌病理特征的相關(guān)性

3 討論

NAC可縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，殺滅患者機(jī)體中循環(huán)腫瘤細(xì)胞及微轉(zhuǎn)移病灶，令患者遠(yuǎn)期生存獲益[13-14]。

pCR組和non-pCR組患者乳腺癌分子亞型、臨床分期、ER陽性表達(dá)、PR陽性表達(dá)、CRP、Alb、PLT和LYMPH#比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，pCR組分子亞型以Luminal型為主，non-pCR組患者的三陰性乳腺癌和Her-2過表達(dá)型乳腺癌比例則明顯升高，說明Luminal型乳腺癌患者預(yù)后更好，接受NAC后獲得完全緩釋的可能性更高。Luminal型乳腺癌是指ER和PR受體呈陽性表達(dá)而HER-2受體呈陰性表達(dá)的一類乳腺癌分子亞型，此類患者通常對內(nèi)分泌治療藥物敏感，因此經(jīng)NAC治療后能夠取得良好預(yù)后，甚至病理完全緩釋[15]。Her-2過表達(dá)型乳腺癌患者HER-2受體呈陽性表達(dá)，腫瘤惡性程度較高，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較早，并且容易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，因此NAC治療后雖然部分患者腫瘤得到有效緩解，但不少患者預(yù)后仍不樂觀[16]。三陰型乳腺癌則是目前乳腺癌治療中的難點(diǎn)與重點(diǎn)，該分子亞型乳腺癌患者ER受體、PR受體和HER-2受體均呈陰性表達(dá)，侵襲性高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移并侵犯其他組織，患者生存期普遍不理想，對內(nèi)分泌治療和靶向治療均無效，因此該類患者也是經(jīng)NAC治療后效果不理想的主要人群，而這三種乳腺癌類型表現(xiàn)出的不同的治療結(jié)局也說明ER受體和PR受體的陽性表達(dá)與NAC療效密切相關(guān)[17]。此外，pCR組臨床分期低的患者占多數(shù)，non-pCR組組患者臨床分期高的患者比例增加，說明臨床分期影響NAC療效。此外，本研究中，pCR組患者CRP、PLT水平均明顯低于non-pCR組，而Alb水平和LYMPH#值明顯高于non-pCR組，說明CRP、PLT、Alb水平和LYMPH#值可能與NAC療效有關(guān)。目前，臨床常用CAR(CRP/Alb)和PLR(PLT/LYMPH#)揭示患者機(jī)體炎癥反應(yīng)水平，炎癥反應(yīng)在加重組織損傷，在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移侵襲等過程中至關(guān)重要[18-19]。

本研究顯示，pCR組患者CAR和PLR均明顯小于non-pCR組，說明CAR和PLR值與NAC療效有一定相關(guān)性，理論上CAR和PLR越大的患者，其NAC療效越差，預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況越不理想。而CAR、PLR可預(yù)測NAC療效，究其原因可能為：機(jī)體免疫應(yīng)答水平和炎癥反應(yīng)可通過炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子水平反映，血小板和淋巴細(xì)胞水平變化能夠揭示機(jī)體免疫失調(diào)、增殖異常等情況。淋巴細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)關(guān)鍵組成部分，可通過特異性識別腫瘤細(xì)胞進(jìn)而將其殺死，PLT數(shù)值減少預(yù)示局部浸潤減少，免疫水平降低，機(jī)體抗腫瘤能力下降，腫瘤惡性增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)[20]。腫瘤患者PLT升高，淋巴細(xì)胞數(shù)量(LYMPH#)減少，則表現(xiàn)為PLR值上升。目前CAR在腫瘤研究尤其是惡性腫瘤預(yù)后中廣泛應(yīng)用，炎癥反應(yīng)是適宜腫瘤形成的微環(huán)境，炎性細(xì)胞和炎癥趨化因子在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和分化過程中發(fā)揮強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用。既往研究[21]顯示，血清CAR值相對較低的患者生存率高于CAR值較高的患者，說明CAR值能夠預(yù)測患者預(yù)后。后續(xù)ROC結(jié)果顯示，CAR、PLR及聯(lián)合檢測對NAC療效的AUC值分別為0.755、0.731、0.827，兩者聯(lián)合檢測NAC療效的特異性和靈敏性高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測。基于此，臨床可通過檢測患者CRP、PLT、Alb水平和LYMPH#值，計(jì)算CAR、PLR值，以預(yù)測NAC治療的療效。本研究表明，不同分子亞型、臨床分期、ER陽性表達(dá)、PR陽性表達(dá)、浸潤程度、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CAR和PLR值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CAR和PLR值高的患者三陰性乳腺癌和Her-2過表達(dá)比例明顯上升，因此ER和PR陽性表達(dá)率較低，采用NAC治療可能無法取得較良好的治療效果。此外，CAR和PLR值高的患者的臨床分期、腫瘤浸潤程度高于CAR和PLR值低的患者，更容易發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不利于臨床干預(yù)和促進(jìn)預(yù)后轉(zhuǎn)歸。本研究中，乳腺癌分子亞型與CAR和PLR值無明顯相關(guān)性，臨床分期、浸潤程度、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CAR、PLR呈正相關(guān)，ER陽性表達(dá)和PR陽性表達(dá)與CAR、PLR值呈負(fù)相關(guān)。這說明CAR和PLR值越高，患者臨床分期和腫瘤浸潤程度越高，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性更高，ER和PR陽性表達(dá)率越低，因此趨向于對內(nèi)分泌治療敏感性較低。因此，當(dāng)臨床檢驗(yàn)結(jié)果顯示乳腺癌患者CAR和PLR值較高時(shí)，應(yīng)進(jìn)行多項(xiàng)檢查并慎重考慮是否接受NAC治療。

綜上所述，CAR和PLR值與乳腺癌患者病理特征顯著相關(guān)，可通過檢驗(yàn)值粗略評估病情進(jìn)展情況和預(yù)測NAC療效。