吳玉佩，張麗娜，尹岳松（河北省人民醫(yī)院，.藥學部；.心血管內(nèi)科；3.腫瘤科，石家莊 05005）

1 病例資料

患者男性，55歲，否認藥物、食物及花粉過敏史，2017年10月主因“間斷腹瀉、便中帶血”于本院就診，診斷為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。于2018年2月9日至7月9日行XELOX方案（奧沙利鉑150 mg ivgtt，d1＋卡培他濱片1.5 g po bid，d1～d14）規(guī)律化療7個周期，化療過程順利。后因血小板減少，改為卡培他濱（1.5 g po bid，d1～d14）單藥化療3個周期；2018年10月復(fù)查提示病情進展，10月31日繼續(xù)行XELOX方案化療，給予注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞，批號：180807AG，規(guī)格：50 mg）150 mg ivgtt，輸注奧沙利鉑10 min后出現(xiàn)胸悶、呼吸困難輕度過敏癥狀，立即停止輸注，吸氧對癥處理后不適癥狀緩解，后未再輸注剩余奧沙利鉑。

患者為進一步治療于2018年12月至2020年7月先后行卡培他濱單藥化療、卡培他濱化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療、伊立替康＋卡培他濱化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療，過程均順利。2020年7月復(fù)查病情仍進展，出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮既往XELOX方案有效，再次更換為貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合XELOX方案化療，于2020年7月15日給予貝伐珠單抗0.4 g ivgtt，7月16日給予注射用奧沙利鉑（齊魯制藥，批號：FA1E0001B，規(guī)格：50 mg）150 mg ivgtt，考慮既往奧沙利鉑化療發(fā)生過輕度過敏，本次化療前給予苯海拉明20 mg im、甲潑尼龍40 mg iv預(yù)防過敏，輸注過程順利，無不適。

2020年8月4日為行再程化療入院，入院體檢：體溫37.3℃，脈搏92 次·min－1，呼吸24 次·min－1，血壓157/91 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。8月9日患者一般狀況尚可，先后給予貝伐珠單抗0.4 g ivgtt、雷替曲塞4 mg ivgtt，輸注過程順利，無不適，12：37給予注射用奧沙利鉑（齊魯制藥，批號：FA1E0001B，規(guī)格：50 mg）150 mg ivgtt，化療前給予苯海拉明20 mg im、甲潑尼龍40 mg iv預(yù)防過敏，奧沙利鉑輸注3 min后出現(xiàn)全身不適、呼吸困難、全身皮膚潮紅，伴大汗淋漓、四肢末梢發(fā)涼、口唇紫紺、末梢皮膚為灰色，患者意識不清，心電監(jiān)測示心率、血壓、血氧飽和度測不出，查血糖11 mmol·L－1，考慮為奧沙利鉑所致的過敏性休克。立即停止輸注奧沙利鉑，更換蓄氧面罩吸氧，給予腎上腺素1 mg iv升壓，尼可剎米0.375 g iv興奮呼吸，甲潑尼龍40 mg iv、苯海拉明20 mg im抗過敏等措施搶救。約35 min后患者一般情況好轉(zhuǎn)，意識逐漸恢復(fù)，無寒顫發(fā)熱，全身皮膚轉(zhuǎn)為正常，出汗較前減少，心電監(jiān)護生命體征相對平穩(wěn)。患者后續(xù)未再使用奧沙利鉑，接受雷替曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗抗腫瘤治療2周期，過程均順利，未發(fā)生過敏反應(yīng)。

2 討論

近年來，奧沙利鉑致過敏反應(yīng)有增多的趨勢，多次使用可增加致敏的風險[1]，文獻報道，奧沙利鉑首次化療的過敏反應(yīng)發(fā)生率為15.2%，而有奧沙利鉑化療史或過敏史的患者過敏反應(yīng)發(fā)生率分別為31.9%和75.0%[2]。奧沙利鉑過敏反應(yīng)的機制尚不清楚，鉑類引起的變態(tài)反應(yīng)多為IgE介導(dǎo)的經(jīng)典Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，少數(shù)為IgG/IgM介導(dǎo)的Ⅱ型超敏反應(yīng)[3-4]。該患者接受雷替曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗抗腫瘤治療時，過程均順利，未發(fā)生過敏反應(yīng)，且兩藥均未見引起過敏性休克的報道，考慮此次過敏性休克與貝伐珠單抗、雷替曲塞無關(guān)?；颊咔昂髢纱尾煌潭鹊倪^敏反應(yīng)中使用了不同廠家的奧沙利鉑，但輔料均為乳糖，乳糖不耐受者服用后可能會出現(xiàn)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)[5]，但尚無乳糖引起過敏反應(yīng)的報道，該患者的過敏反應(yīng)來源于奧沙利鉑本身可能性大。按照諾氏藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評分量表[6]進行評價，注射用奧沙利鉑得分8分，見表1，提示該患者過敏性休克與注射用奧沙利鉑為很可能相關(guān)。

表1 諾氏藥品不良反應(yīng)評估量表結(jié)果(分)

本例患者奧沙利鉑靜脈滴注3 min后出現(xiàn)全身不適、呼吸困難、全身皮膚潮紅伴大汗淋漓，心電監(jiān)測示心率、血壓、血氧飽和度測不出等過敏性休克癥狀，立即停藥并行抗過敏、升壓等搶救后逐漸好轉(zhuǎn)，臨床表現(xiàn)與lgE介導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng)相符[7-8]。文獻報道，奧沙利鉑引起的Ⅰ型過敏反應(yīng)多數(shù)患者在靜脈滴注奧沙利鉑2～30 min內(nèi)出現(xiàn)，既往奧沙利鉑多次使用和長時間的奧沙利鉑化療間斷也是誘導(dǎo)過敏反應(yīng)的獨立危險因素[9-10]。奧沙利鉑用藥的每個周期都可能會發(fā)生過敏反應(yīng)，多發(fā)生在化療6～7個周期以后[11-13]，平均累積劑量為（540±157）～（863±180）mg·m－2[14]。國內(nèi)有研究報道顯示，嚴重過敏反應(yīng)第2周期和第8周期中占比最多，有化療間斷的發(fā)生于間斷后第2周期的最多[8]。國外的研究結(jié)果也提示，當奧沙利鉑化療間斷一段時間再接受奧沙利鉑化療的第2和第3周期需特別警惕[10]。

本例患者曾規(guī)律行XELOX方案化療7個周期，奧沙利鉑化療間斷4個月后使用時出現(xiàn)輕度過敏停藥，間斷24個月再次使用XELOX方案的第2個周期出現(xiàn)過敏性休克，比初次過敏癥狀更嚴重，與文獻報道相符[10]。這可能是因為上次化療結(jié)束后，免疫反應(yīng)在一段較長時間的化療間斷中減弱，再次暴露于奧沙利鉑迅速激活記憶反應(yīng)，立即出現(xiàn)過敏反應(yīng)，并且既往奧沙利鉑過敏誘導(dǎo)免疫產(chǎn)生的特異性lgE可通過上調(diào)FcεRI（肥大細胞和嗜堿性粒細胞上表達的lgE受體）來增強再次過敏反應(yīng)的強度[2，15]。Sohn等[2]研究證實了過敏反應(yīng)的發(fā)生風險隨著奧沙利鉑化療間斷時間的延長而增加，尤其是奧沙利鉑化療間斷36個月以上的患者發(fā)生過敏反應(yīng)的風險最高；既往有奧沙利鉑化療史或過敏史的患者，再次使用奧沙利鉑，過敏反應(yīng)發(fā)生在較早周期并且有更嚴重的癥狀。

過敏性休克是奧沙利鉑罕見的嚴重不良反應(yīng)，國內(nèi)外奧沙利鉑引起過敏性休克的個案報道中很少強調(diào)長時間停用后再次使用奧沙利鉑導(dǎo)致過敏性休克。本例病歷提醒醫(yī)師應(yīng)先了解患者既往奧沙利鉑的用藥史，識別高危人群，尤其警惕既往有奧沙利鉑過敏史或化療間隔很長時間再接受奧沙利鉑化療的患者。由于奧沙利鉑過敏反應(yīng)發(fā)生的不確定性，糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥預(yù)處理并不能完全避免過敏性休克的發(fā)生，預(yù)防有一定的難度。因此，2021年國家藥監(jiān)局修訂了奧沙利鉑制劑說明書，統(tǒng)一增加黑框警告：發(fā)生過敏反應(yīng)的患者禁止再次使用奧沙利鉑。