管玉瑤，鄒文（.山東省立第三醫(yī)院藥學部，濟南 25003；2.山東大學第二醫(yī)院，濟南 250033）

藥物誘導的色素沉著占所有獲得性色素沉著病例的10%～ 20%[1-2]，常見的藥物包括細胞毒性藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥、抗凝血藥、抗癲癇藥、抗瘧藥、抗菌藥物、抗逆轉錄病毒藥物、前列腺素類似物和精神藥物等。細胞毒性藥物特別是烷化劑和抗腫瘤、抗菌藥物導致的色素沉著常發(fā)生皮膚、指（趾）甲及黏膜色素改變[3-9]。

卡培他濱是口服化療藥物，在局部晚期或轉移性乳腺癌、結直腸癌的治療中有重要地位，因口服制劑應用方便，臨床應用日益增多，與之相關的皮膚不良反應發(fā)生比例也逐漸增加?？ㄅ嗨麨I導致皮膚色素沉著的發(fā)生率約為3%[10]，而黑素細胞痣是其說明書中未記載的新的不良反應?，F(xiàn)報道 1 例卡培他濱致皮膚色素沉著伴黑素細胞痣的病例，并查閱相關文獻，以加強臨床對此類不良反應的重視。

1 病例概況

患者，男，58 歲，因“確診乙狀結腸癌伴多發(fā)轉移1月余、化療并靶向治療2周期后”于 2020年12月24日入院。入院診斷：乙狀結腸癌（中分化腺癌Ⅳ期）[① 多發(fā)腹腔淋巴結轉移；② 彌漫性肝轉移；③ 肺轉移]、高血壓病2級（高危）。入院后給予貝伐珠單抗注射液、注射用奧沙利鉑、卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片；批號：0J1203DE3、0J1093DE3）、鹽酸苯海拉明注射液、鹽酸甲氧氯普胺注射液、維生素B6注射液、鹽酸帕洛諾司瓊注射液等對癥支持治療，卡培他濱片早1.5 g、晚2.0 g，治療2周后停藥1周，3周為一個療程。

患者入院完善相關檢查，體格檢查：體溫36.4℃，脈搏85次·min－1，呼吸16次·min－1，血壓123/85 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。手腳皮膚色素沉著，伴有多發(fā)棕黑色斑點。斑點經(jīng)皮膚鏡檢查顯示為平行脊型，為黑色素細胞痣。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。輔助檢查：白細胞計數(shù)6.71×109·L－1，中性粒細胞百分比61.3%，淋巴細胞百分比27.6%，紅細胞計數(shù)3.4×1012·L－1，血小板計數(shù)13×109·L－1，D-二聚體641.00 ng·mL－1，血鉀4.75 mmol·L－1，血鈉141 mmol·L－1，血氯107 mmol·L－1，丙氨酸氨基轉移酶30 U·L－1，天冬氨酸氨基轉移酶47 U·L－1，谷氨酰轉肽酶173 U·L－1，堿性磷脂酶145 U·L－1，總膽紅素24.8 μmol·L－1，直接膽紅素10.7 μmol·L－1，糖類抗原72-4 275.00 U·mL－1，降鈣素原0.076 ng·mL－1，糖類抗原19-9 14 992.00 U·mL－1，癌胚抗原2101.00 ng·mL－1，糞便常規(guī)＋隱血示隱血實驗陽性。胸腹CT示病情較前減輕。

患者2021年1月17日、2月6日行第4、5周期該方案化療，皮膚色素沉著以及黑色素細胞痣均未減輕消退。因復查腫瘤標志物和胸腹CT考慮疾病進展，2月27日以后調整方案為伊立替康、雷替曲塞化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療，未再使用卡培他濱。3月19日入院時皮膚色素沉著變淺，5月藥師電話隨訪，患者皮膚色素沉著以及黑色素細胞痣進一步變淺但仍未消失。8月藥師電話隨訪，患者皮膚色素沉著以及黑色素細胞痣已消退。

2 國內(nèi)外文獻分析

檢索發(fā)現(xiàn)，國外有卡培他濱致皮膚色素沉著伴黑色素細胞痣的報道5例（見表1）[11-14]，潛伏期最短 3 d，最長達 9周，消退時間8 d到6個月。年齡分布37～58歲，均為女性。國內(nèi)未有相關報道。

表1 卡培他濱致色素沉著伴黑素細胞痣5例臨床資料

3 討論

根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心2005 版《藥品不良反應/ 事件報告表》中藥品不良反應/事件（ADR/AE）原則分析項進行關聯(lián)性分析：

① 患者2020年11月13日開始使用卡培他濱治療，全身皮膚完好；治療2周期后出現(xiàn)手足皮膚色素沉著伴黑素細胞痣，用藥與皮膚損害的出現(xiàn)有合理的時間關系。② 卡培他濱說明書中有皮膚色素沉著的不良反應，該患者出現(xiàn)的皮膚色素沉著的不良反應是已知的，而黑色素細胞痣是說明書中未記載的不良反應。③ 該患者2021年2月20日停用卡培他濱片，3月19日入院時皮膚色素沉著及黑素細胞痣變淺，符合停藥后反應減輕。④ 患者2021年1月17日第4周期、2月6日第5周期應用卡培他濱片前后均存在皮膚色素沉著和黑素細胞痣，不能判斷是否是再次使用卡培他濱后激發(fā)。⑤ 患者出現(xiàn)皮膚損害的癥狀不能用原發(fā)疾病乙狀結腸癌以及轉移本身或其他短暫使用的藥品解釋（其他藥品說明書中未有相關不良反應的報道）。故皮膚色素沉著關聯(lián)性評價結果為很可能，黑色素細胞痣評價結果為可能。

皮膚不良反應是卡培他濱常見的不良反應，目前機制不明確?？赡芡ㄟ^線粒體功能障礙引起角質細胞凋亡而導致，或與日常活動機械壓力引起的小血管局部損傷有關。其他潛在的原因可能與卡培他濱主要通過位于手掌和腳底的汗腺消除有關[15-16]。有研究認為皮膚色素沉著是獨立于手足綜合征的單獨癥狀，有不同的作用機制，也有研究認為皮膚色素沉著通常與早期手足綜合征有關，可視為1級手足綜合征的初始癥狀的一種[17]。

卡培他濱引起黑素細胞痣的機制尚不明確。可能與表皮損傷后局部生長因子的失調有關[18]。也可能是因為卡培他濱導致腫瘤特異性淋巴細胞的破壞或功能喪失導致黑素細胞痣的發(fā)生[19]。還有研究報道因為黑素細胞中黑色素瘤生長刺激 活 性（melanoma growth stimulatory activity，MGSA）基因的異常，導致MGSA、MGSA信使RNA或MGSA蛋白的表達，從而刺激黑色素細胞向正?；蚍堑湫宛氲姆只?、生長和發(fā)育[20]。Vena等[21]指出免疫抑制劑、免疫調節(jié)劑、化療藥物、靶向藥物、胰島素、甲狀腺素等藥物可引起爆發(fā)性黑素細胞痣，發(fā)病機制和臨床意義尚不清楚，爆發(fā)性黑素細胞痣患者患黑色素瘤的風險尚未被闡明。需要關注激素因素、局部創(chuàng)傷或紫外線/陽光對藥物刺激黑素細胞和促進痣活性的影響，建議采取光保護措施。為了排除惡性病變的存在，必須定期隨訪和皮膚鏡檢查，并對新出現(xiàn)的病變或最近發(fā)生變化的病變進行徹底評估。

卡培他濱作為治療癌癥的重要藥物，在出現(xiàn)色素沉著和黑素細胞痣不良反應時，權衡利弊，一般不會停用或減少劑量，除非黑素細胞痣有癌變的傾向[2]。預防卡培他濱誘導色素沉著及黑素細胞痣的方法是盡量減少日曬，采用溫水洗浴，使用溫性保濕、不添加香料和乙醇、非類固醇類的洗浴和護膚用品；清潔家居和餐具、洗衣時，需戴防水、保護性手套；避免頻繁洗手、洗??；避免接觸過冷或過熱的物體；避免極端的溫度、壓力和皮膚的摩擦；穿防護服、戴防護帽以及定期使用防曬霜[22]。激光治療將來有可能應用于皮膚色素沉著的治療，但目前仍需要進一步的評估。

卡培他濱是化療藥物中較常引起皮膚色素沉著的一類藥物，其潛伏期長、消退緩慢。目前仍未有有效的治療手段，可通過減少日曬預防?？ㄅ嗨麨I誘導正常和發(fā)育不良的黑素細胞痣的生長，以及小細胞性黑素細胞增生。黑素細胞痣發(fā)展成為黑色素瘤的風險不定，對出現(xiàn)黑素細胞痣的患者需要定期檢查和加強隨訪，直至消退。對卡培他濱導致的皮膚不良反應，應引起臨床醫(yī)師重視，在使用過程中應加強對患者的宣教并積極做好防護措施。