唐琪，譚英紅，衡建福，李坤艷（湖南省腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，長沙 410013）

臨床試驗是藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是新藥獲取上市資格的必經(jīng)之路。方案違背（protocol deviation，PD）是指對倫理委員會審議批準(zhǔn)的臨床試驗研究方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準(zhǔn)，或者不依從/違背人體受試者保護(hù)規(guī)定和倫理委員會要求的情況[1]。方案違背是不規(guī)范的臨床試驗，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不可靠，影響藥物上市，因此，減少臨床試驗的方案違背和加強(qiáng)對臨床試驗方案違背的管理至關(guān)重要。

抗腫瘤藥物臨床試驗不同于一般藥物臨床試驗研究，其項目周期長、病程復(fù)雜、腫瘤合并用藥多、不良事件（AE）及嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生頻率和療效訪視較多、受試者預(yù)后差、受試者耐受性差、試驗設(shè)計和風(fēng)險控制參差不齊等[2]，并且數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的問題也相應(yīng)最多，故應(yīng)對臨床試驗的各參與方提出更高的要求。方案違背可能影響受試者的受益或增加受試者的風(fēng)險，造成非預(yù)期的不良事件，乃至嚴(yán)重不良事件，并且可能對受試者造成損害[3]。有意的或無意的方案違背都有可能使數(shù)據(jù)變得不準(zhǔn)確、不可靠或不可信[4]。當(dāng)臨床試驗出現(xiàn)大量方案偏離時，試驗各參與方的利益會受到影響，試驗的質(zhì)量可能下降，甚至影響整個臨床試驗的結(jié)論，導(dǎo)致臨床試驗的失敗[5]。2017年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了數(shù)據(jù)核查階段性報告[6]，報告顯示：臨床研究數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題復(fù)雜多樣，方案違背在臨床部分常見問題中排第二位，占比約12.0%。本文通過對本院方案違背報告進(jìn)行歸納和分析，以期減少臨床試驗過程中方案違背的發(fā)生，保證試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量。

1 材料

收集2019年1月至2020年12月本院倫理委員會審查的方案違背報告資料，涉及抗腫瘤藥物臨床試驗項目245項，其中生物等效性試驗2項、Ⅰ期34項、Ⅰ/Ⅱ期8項、Ⅱ期74項、Ⅲ期121項、Ⅳ期2項、ⅡT項目3項，醫(yī)療器械 1項。

2 方法

將收集到的數(shù)據(jù)整理并錄入 Excel 表中，根據(jù)方案違背的類型進(jìn)行分類，分析相應(yīng)責(zé)任主體，比較國內(nèi)外項目方案違背情況及方案違背上報過程中存在的問題。

3 結(jié)果

3.1 方案違背報告的基本情況

共審查涉及方案違背2768例次，主要由受試者造成（38.8%），其次為研究者（29.5%）。最常見的方案違背類型為檢查/訪視相關(guān)違背（878例次，占31.7%），用藥相關(guān)違背（735例次，占26.6%），超窗（598例次，占21.6%）和生物樣本相關(guān)違背（255例次，9.2%），見表1。其中檢查/生命體征/體格檢查漏查（534例次，占19.3%），少服/多服/漏服藥物（378例次，占13.7%），訪視超窗（216例次，占7.8%），具體見表2。

表1 2768例次方案違背報告基本情況Tab 1 Basic information of 2768 cases of protocol deviation

表2 主要方案違背詳細(xì)分類Tab 2 Detailed classification of major protocol deviation

3.2 國內(nèi)外項目方案違背報告對比分析

245項藥物臨床試驗項目方案違背報告中有37項申辦方為國外企業(yè)項目，包括阿斯利康、默沙東、百時美施貴寶、羅氏、默克、禮來、拜耳等。與國內(nèi)申辦方項目進(jìn)行對比分析，基本情況見表3，國際多中心研究發(fā)生方案違背例次顯著低于國內(nèi)例次。

表3 國內(nèi)外方案違背情況Tab 3 Protocol deviation home and abroad

3.3 方案違背發(fā)生時間與發(fā)現(xiàn)時間及上報時間間隔分析

分析方案違背發(fā)生時間與發(fā)現(xiàn)的時間，其間隔時間為0～648 d，均值為63 d，中位數(shù)為31 d；發(fā)生時間距離上報時間，其間隔時間為0～668 d，均值為225 d，中位數(shù)為127 d。嚴(yán)重違背方案間隔時間范圍為0 ～581 d，均值為141.6 d，中位數(shù)為118 d（見表4）。

表4 發(fā)生時間距離發(fā)現(xiàn)及上報時間間隔Tab 4 Interval between occurrence and discovery，and interval between discovery and reporting

4 討論與建議

4.1方案違背責(zé)任主體方面問題

從曹偉等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，某醫(yī)院2014年至2018年方案違背責(zé)任主體主要由研究者（60.1%）、受試者（38.9%）構(gòu)成。而從本院數(shù)據(jù)的統(tǒng)計情況來看，方案違背的原因主要因素同樣由研究者（29.5%）和受試者（38.8%）兩個方面所致，常見的不合格項目主要包括超窗、檢查/生命體征/體格檢查漏查、少服/多服/漏服藥物。

4.1.1 受試者依從性 受試者作為臨床試驗的重要參與方，試驗中受試者的依從性是影響試驗結(jié)果可靠性的重要因素。新藥臨床試驗中受試者不依從現(xiàn)象是非常普遍的。據(jù)文獻(xiàn)報道，僅有約 1/3的受試者是全依從的，1/3的受試者依從性較差，還有 1/3 的受試者則完全不依從[8]。本研究發(fā)現(xiàn)受試者方面的違背通常有少服少服/多服/漏服藥物、檢查/生命體征/體格檢查漏查、未按要求完成訪視或拒絕訪視、訪視/檢查/給藥超窗、違背方案合并用藥等，這與文獻(xiàn)報道的結(jié)論一致[9]，其中少服/多服/漏服藥物的發(fā)生率最高。徐永素等[10]對受試者的服藥依從性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)影響最大的因素是藥物不良反應(yīng)過大，患者不能耐受而減少藥物的服用。在研究期間受試者出現(xiàn)不良事件，不管嚴(yán)重程度、不管與臨床試驗是否有關(guān)，研究者都應(yīng)給予及時救治，保障受試者安全，同時對受試者進(jìn)行詳細(xì)解釋，緩解受試者的不良情緒[11]。知情不充分導(dǎo)致受試者對臨床試驗缺乏正確認(rèn)識，進(jìn)而導(dǎo)致依從性差[3]，因此研究者在受試者簽署知情的時候應(yīng)充分告知受試者應(yīng)履行的義務(wù)、試驗流程和日記卡填寫培訓(xùn)，使受試者了解臨床試驗及參與臨床研究可能的受益和風(fēng)險，同時給予受試者充分的關(guān)懷，加強(qiáng)溝通和指導(dǎo)，對受試者的不良事件及時處理等方面提高其在試驗過程中的依從性。

4.1.2 研究者依從性 本研究結(jié)果顯示由研究者導(dǎo)致的方案違背主要有檢查/生命體征/體格檢查漏查、訪視/檢查/給藥/影像評估超窗、未做訪視、違背方案合并用藥、未按要求調(diào)整劑量/暫停/中止給藥。研究者作為臨床試驗的關(guān)鍵主體，是臨床試驗質(zhì)量保障的核心。研究者的積極性、參與度在一定程度上會影響臨床試驗的質(zhì)量[12]。研究者平常臨床常規(guī)診療工作繁忙，對臨床試驗方案掌握程度不夠熟悉[13]。這使得研究者在執(zhí)行方案時中容易發(fā)生檢查漏查、檢查或訪視超窗、違背方案合并用藥等方案違背。研究者未及時關(guān)注到受試者實驗室檢查指標(biāo)的變化，未按照受試者病情的變化調(diào)整治療方案，從而導(dǎo)致未按方案要求及時調(diào)整劑量、暫?；蛑兄菇o藥等方案違背的發(fā)生。研究者應(yīng)加強(qiáng)對方案的依從性，尤其在高風(fēng)險容易發(fā)生方案偏離處要及時做好預(yù)防。同時倫理委員會及醫(yī)院管理部門加強(qiáng)對研究者的監(jiān)管，還要采取措施避免類似情況再次發(fā)生。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)在績效考核、職稱評審等方面體現(xiàn)出藥物臨床試驗應(yīng)有的權(quán)重，提高研究者積極性，推動臨床研究規(guī)范開展[12-14]。

另外，研究者還可借助臨床試驗系統(tǒng)（GCP）或者醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）等系統(tǒng)，對入組的受試者再次就診或開藥時給予提醒，避免或減少違背方案的合并用藥或治療，針對項目將每個訪視需要進(jìn)行的實驗室檢驗檢查做成模板并根據(jù)訪視次數(shù)命名，為受試者開具訪視相關(guān)檢查時只需選擇相應(yīng)的模板，可避免遺漏某些檢查項目，在一定程度上解決漏查檢驗檢查、禁用藥物使用的問題[7，9]。本院于2019年3月開始啟動HIS-GCP系統(tǒng)，通過錄入受試者信息、根據(jù)方案流程事先設(shè)定各個訪視提醒、訪視模版對試驗項目進(jìn)行管理，同時設(shè)置合并用藥的預(yù)警提示防止違背方案的合并用藥，研究者能快速準(zhǔn)確及時完成每次訪視各項檢查醫(yī)囑的開具、預(yù)防檢查漏項、訪視超窗、違禁用藥等方案違背情況。并于2019年11月份開始上線使用臨床試驗管理系統(tǒng)（CTMS），從知情到出組的全流程管理，訪視計劃自動生成，隨訪任務(wù)自動提醒等都能在一定程度上提高方案的依從性，減少訪視相關(guān)違背的發(fā)生。通過CTMS系統(tǒng)對生物樣本進(jìn)行條碼管理，并在系統(tǒng)中制訂生物樣本采集計劃，設(shè)置采集提醒功能，防止生物樣本的漏采和超窗等違背，對生物樣本從采集到處理到保存的全流程記錄及管理，對生物樣本處理及保存過程的違背也起到一定的預(yù)防作用。

4.2 國內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量的差距

隨著《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》等一系列藥品管理法律文件相繼出臺，創(chuàng)新藥物臨床試驗法律政策環(huán)境發(fā)生了較大的變化。同時，國家藥品審評中心等對臨床試驗的質(zhì)量提出了更高、更嚴(yán)的要求，更加注重創(chuàng)新藥物臨床試驗過程的規(guī)范性以及數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)性、真實性、可靠性，創(chuàng)新藥物臨床試驗面臨重要的發(fā)展機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

通過對比本中心國內(nèi)外方案違背情況，發(fā)現(xiàn)國外項目方案違背項目數(shù)明顯低于國內(nèi)項目，由此可見與國際水平相比，國內(nèi)臨床研究的水平及質(zhì)量仍存在諸多不足。嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的試驗方案設(shè)計，規(guī)范合理的試驗操作是方案偏離發(fā)生率低的前提與保障，國際多中心項目對整個團(tuán)隊的要求和方案設(shè)計更加嚴(yán)謹(jǐn)，對試驗組織實施有較強(qiáng)的把控與調(diào)節(jié)能力。國內(nèi)項目注重項目進(jìn)度而對項目質(zhì)量要求不如國外申辦方，且對臨床監(jiān)查員（CRA）要求不高，CRA業(yè)務(wù)水平良莠不齊，對試驗中的方案偏離不能及時發(fā)現(xiàn)和彌補(bǔ)，對引起方案偏離發(fā)生的行為不能及時糾正，從而影響臨床試驗的質(zhì)量。從申辦者的角度建立藥物臨床試驗質(zhì)量管理體系，無論對提高藥物臨床試驗的數(shù)據(jù)可靠性，還是保障受試者的安全，都是必要和必需的[15]。

4.3 方案違背報告不及時問題

通過分析方案違背從發(fā)生到發(fā)現(xiàn)再到上報倫理的時間，發(fā)現(xiàn)方案違背報告上報時間存在不及時性，尤其是嚴(yán)重的方案違背上報時間過長，影響受試者權(quán)益及安全。2020版GCP[16]規(guī)定倫理委員會應(yīng)當(dāng)關(guān)注并明確要求研究者及時報告：臨床試驗實施中為消除對受試者緊急危害的試驗方案的偏離或者修改；增加受試者風(fēng)險或者顯著影響臨床試驗實施的改變；所有可疑且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)；可能對受試者的安全或者臨床試驗的實施產(chǎn)生不利影響的新信息。中國臨床研究能力提升與受試者保護(hù)高峰論壇于2020年9月30日發(fā)布的“方案偏離的處理與報告工作指引”也提出嚴(yán)重影響受試者權(quán)益、安全和健康，或研究數(shù)據(jù)的完整性、精確性、可靠性的重要方案偏離和為避免研究者對受試者的危險的方案偏離，應(yīng)該及時報告?zhèn)惱砦瘑T會。倫理委員會未對其上報時間作出明確規(guī)定，從而導(dǎo)致方案違背發(fā)生后未能及時上報至倫理，延遲半年或一年上報的情況比較普遍，甚至有些研究在結(jié)題時才對方案違背進(jìn)行整理上報。因此，為了及時發(fā)現(xiàn)方案違背，抓住有效控制方案違背的時機(jī)，倫理委員會有必要對方案違背的上報時限作出明確的要求，督促方案違背及時上報尤其是嚴(yán)重的方案違背。

綜上，方案違背涉及臨床研究的各個階段、各項環(huán)節(jié)，有時難以避免，為了盡量減少方案違背的發(fā)生，研究者、申辦方、機(jī)構(gòu)以及倫理委員會都應(yīng)有針對性地加強(qiáng)培訓(xùn)，既要做到各司其職，又要進(jìn)行及時溝通，彼此之間通力協(xié)作，有效地運(yùn)用信息化手段等方式以提高臨床試驗的方案依從性，保障受試者的權(quán)益及臨床試驗的質(zhì)量。