蘇瑤 程軍 劉婭 楊景濤 何紅紅

射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是心力衰竭的新型病理類型，其發(fā)病率可達(dá)15%～25%[1]。HFrEF與其他類型的心力衰竭相同，均具有病死率高、預(yù)后差的特點(diǎn)。由于臨床尚未完全明確HFrEF的病理機(jī)制，故針對(duì)該病的治療以治療基礎(chǔ)病，扭轉(zhuǎn)心衰等對(duì)癥治療為主[2]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是治療心衰的常用藥物，通過(guò)抑制血管緊張素受體，改善心血管功能，緩解心衰癥狀[3]。但對(duì)于2型糖尿病合并HFrEF患者而言，在治療心衰的基礎(chǔ)上，還需考慮改善血糖控制狀態(tài)，從根源上解決心衰問(wèn)題[4]。達(dá)格列凈是新型血糖控制藥物，用藥后可抑制鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2），抑制醛固酮系統(tǒng)激活，減輕尿鈉重吸收狀態(tài)，發(fā)揮降糖作用[5]。但既往關(guān)于達(dá)格列凈與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合用藥對(duì)2型糖尿病合并HFrEF的循證報(bào)道較少。故本文探討2型糖尿病合并HFrEF患者聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈與沙庫(kù)巴曲纈沙坦的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月-2020年12月重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院收治的108例2型糖尿病合并HFrEF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[6]《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)（NYHA）分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；（3）均伴有射血分?jǐn)?shù)降低。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并降糖藥物過(guò)敏；（2）合并先天性心臟發(fā)育不全；（3）合并免疫功能異常；（4）中途失訪。隨機(jī)將其分為治療組和對(duì)照組，每組54例。對(duì)照組男27例，女27例；年齡40～75歲，平均（51.38±4.01）歲；糖尿病病程：2～10年，平均（5.13±1.18）年；NYHA：Ⅰ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí) 21例；體重指數(shù)（BMI）27～30 kg/m2，平均（28.32±0.84）kg/m2。治療組男32例，女22例；年齡41～79歲，平均（52.01±4.12）歲；糖尿病病程：1～11年，平均（5.19±1.21）年；NYHA分 級(jí)：Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)23例，Ⅲ級(jí)19例；BMI 25～30 kg/m2，平均（28.45±0.89）kg/m2。兩組性別、年齡、NYHA分級(jí)、糖尿病病程、BMI指數(shù)等資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

對(duì)照組：給予利尿劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類、洋地黃類等藥物抗心力衰竭治療。同時(shí)，口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Schweiz AG，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20170344，規(guī)格：50 mg），100 mg/次，2 次 /d。連用 3 個(gè)月。

治療組：在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上，聯(lián)合達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040），晨起服用，5 mg/次，1次/d。用藥4周后，可調(diào)整劑量至10 mg/次，1次/d。連用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）心功能：治療前、治療3個(gè)月后，用彩色多普勒超聲診斷儀（徐州市大為電子設(shè)備有限公司，DW-PF522型）對(duì)兩組患者行心臟超聲檢查，測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心輸出量（CO）。對(duì)患者開展6 min步行距離（6MWD）測(cè)試，記錄患者6MWD，共測(cè)試3次，取平均值。（2）血清學(xué)指標(biāo)：治療前、治療3個(gè)月后，采集兩組空腹上臂靜脈血4 ml加入 EDTA 管中，3 000 r/min 離心 5 min，留取上清液。檢測(cè)可溶性基質(zhì)裂解素2（sST2）、氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）。sST2使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，NT-proBNP使用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。檢測(cè)儀器（全自動(dòng)生化分析儀XL600型）及配套試劑盒均由臺(tái)州市歐寶醫(yī)療器械有限公司提供。（3）血糖：治療前、治療3個(gè)月后，使用（2）項(xiàng)離心所得上清液，雅培血糖分析儀（雅培）檢測(cè)空腹血糖（FPG）值；歐寶全自動(dòng)生化分析儀XL600型檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）值。（4）安全性及預(yù)后：記錄治療期間兩組患者血管性水腫、低血壓、腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)記錄治療后的心衰再入院率、死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心功能比較

治療3個(gè)月后，兩組LVEF、CO、6MWD均升高，治療組LVEF、CO、6MWD均高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組心功能比較（±s）

表1 兩組心功能比較（±s）

組別 LVEF（%）6MWD（m）CO（L/min）治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后治療組（n=54） 33.18±2.89 49.77±5.35 389.91±65.12 468.79±82.47 3.13±0.79 4.97±1.31對(duì)照組（n=54） 33.27±2.93 40.14±3.42 385.09±60.63 415.27±63.77 3.09±1.02 4.04±1.04 t值 0.161 11.145 0.398 3.772 0.228 4.086 P值 0.872 0.000 0.691 0.000 0.820 0.000

2.2 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

治療3個(gè)月后，兩組sST2、NT-proBNP均下降，治療組sST2、NT-proBNP水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

組別 sST2（μg/L）NT-proBNP（ng/L）治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后治療組（n=54） 52.38±4.62 35.45±3.22 3 296.35±187.62 1 515.24±103.33對(duì)照組（n=54） 51.47±4.39 45.28±3.14 3 254.78±194.26 2 348.37±233.15 t值 1.049 16.061 1.131 24.007 P值 0.296 0.000 0.261 0.000

2.3 兩組血糖比較

治療3個(gè)月后，兩組FPG、HbA1c均下降，治療組FPG、HbA1c均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組血糖比較（±s）

表3 兩組血糖比較（±s）

組別 FPG（mmol/L）HbA1c（%）治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后治療組（n=54） 10.84±1.53 5.61±0.63 8.69±0.74 6.48±0.69對(duì)照組（n=54） 10.73±1.42 8.15±0.85 8.61±0.75 7.55±0.73 t值 0.387 17.641 0.558 7.828 P值 0.699 0.000 0.578 0.000

2.4 兩組安全性及預(yù)后比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率、死亡率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組心衰再入院率（3.70%）低于對(duì)照組（14.81%）（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組安全性及預(yù)后比較[例（%）]

3 討論

心功能是心臟泵血功能的統(tǒng)稱，包括收縮功能和舒張功能。射血分?jǐn)?shù)是評(píng)價(jià)心衰的常用指標(biāo)，射血分?jǐn)?shù)與心肌的收縮能力直接相關(guān)，心肌收縮能力越強(qiáng)則射血分?jǐn)?shù)越高[7]。CO是評(píng)價(jià)心臟血液循環(huán)效率高低的指標(biāo)，在一定范圍內(nèi)，心率增加，CO亦增加，當(dāng)心功能受損時(shí)，CO減少。6MWD通過(guò)規(guī)定患者行走時(shí)間，測(cè)量其行走距離，借此評(píng)價(jià)患者心肺功能。在心力衰竭患者中，6MWD較短。在本研究中，治療3個(gè)月后，治療組LVEF、CO、6MWD均高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示達(dá)格列凈與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合使用，可減輕2型糖尿病合并HFrEF患者的心功能損傷。分析原因，沙庫(kù)巴曲纈沙坦由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦兩種藥物組成，其中沙庫(kù)巴曲是腦啡肽酶抑制劑，纈沙坦是血管緊張素受體拮抗劑，該藥通過(guò)沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657來(lái)抑制腦啡肽酶（中性肽鏈內(nèi)切酶，NEP），發(fā)揮調(diào)節(jié)血管收縮功能的效果[8-9]。達(dá)格列凈與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合使用，可選擇性阻斷AT1受體對(duì)血管緊張素Ⅱ抑制作用，抑制醛固酮釋放，恢復(fù)心室正常的收縮、舒張功能，減輕心室肥大，維持心肌細(xì)胞正常的活性，從而抑制心衰產(chǎn)生[10]。同時(shí)，達(dá)格列凈通過(guò)降低血糖水平，調(diào)解機(jī)體的高血糖狀態(tài)，恢復(fù)心血管正常的循環(huán)狀態(tài)，降低葡萄糖對(duì)心臟的毒性作用，進(jìn)而可激活線粒體吞噬功能，避免心肌纖維化，從而維持心肌較好的彈性，減輕心衰癥狀[11]。此外，達(dá)格列凈與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用，誘導(dǎo)游離脂肪酸如膽固醇、中性脂肪、磷脂質(zhì)等發(fā)生氧化反應(yīng)，刺激酮體分泌，從而減少心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收作用，提高心肌的血液流速及流量，而聯(lián)合用藥所形成的利尿作用，還可減少血漿容積率，降低心肌負(fù)荷，改善血管壁的機(jī)械應(yīng)力，從而緩解心肌的代謝壓力，提高心肌的運(yùn)動(dòng)耐力[12-13]。

sST2是白細(xì)胞介素-1受體家族成員，是心肌細(xì)胞分泌的一種新型標(biāo)志物，其通過(guò)拮抗炎癥因子通路表達(dá)而參與心衰過(guò)程，且不受患者的年齡、性別、種族、腎功能等因素干擾[14]。NT-proBNP是一種心臟激素，調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)定性，是心衰患者診療常用的生物標(biāo)志物，NT-proBNP濃度越高，患者因心衰而猝死的風(fēng)險(xiǎn)越高。在本研究中，治療3個(gè)月后，治療組sST2、NT-proBNP水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示達(dá)格列凈與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合使用，可減輕心肌炎癥反應(yīng)，提升心血管穩(wěn)定性，改善血清學(xué)指標(biāo)。分析原因，達(dá)格列凈與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合使用，在改善心肌功能的基礎(chǔ)上，可抑制炎癥因子的信號(hào)傳導(dǎo)，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，糾正心肌纖維化狀態(tài)，還可改善心血管局部微循環(huán)，減少心肌細(xì)胞中的水、鈉潴留，拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，調(diào)解腎功能，提高尿、鈉排泄，減少心、腎負(fù)擔(dān)，從而降低血清中sST2、NT-proBNP分泌量，穩(wěn)定心血管功能，減輕心衰癥狀。

高血糖是冠心病的危險(xiǎn)因素，可引起動(dòng)脈硬化，或提高血液黏度，使其形成血管塊沉積于血管壁上，引起動(dòng)脈硬化粥樣斑塊，而動(dòng)脈硬化粥樣斑塊的形成可阻塞心臟的血流供應(yīng)，引起心室射血分?jǐn)?shù)降低，最終引發(fā)心力衰竭癥狀。FPG是常用的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)，糖尿病患者FPG值偏高。HbA1c是反映血糖控制效果的良好指標(biāo)，糖尿病患者血糖控制不佳時(shí)，HbA1c濃度可超過(guò)正常值的兩倍以上。在本研究中，治療3個(gè)月后，治療組FPG、HbA1c均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示達(dá)格列凈與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合使用，可降低2型糖尿病合并HFrEF患者的血糖水平，為調(diào)節(jié)心力衰竭患者的心室射血分?jǐn)?shù)創(chuàng)造條件。在本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率、死亡率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組心衰再入院率（3.70%）低于對(duì)照組（14.81%）（P＜0.05）。提示聯(lián)合用藥不會(huì)明顯增加患者的不良反應(yīng)，但可降低患者的心衰再入院率，改善預(yù)后。

綜上所述，2型糖尿病合并HFrEF患者應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，可改善患者心功能，降低血清sST2、NT-proBNP及血糖水平，減少心衰再入院率，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全可行。