馬慶功 邱 慧 王 巖 姜菁華 朱 慶 章龍珍

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌中惡性程度高且容易發(fā)生轉移的類型，約占肺癌總數的15%，進展迅速，預后較差[1～3]。局限期小細胞肺癌(limited stage small cell lung cancer，LS-SCLC)指腫瘤局限于一側胸腔，且能被納入一個放射治療野內，確診時LS-SCLC約占全部SCLC的30%，多無手術適應證，主要以全身化療和放療聯(lián)合治療為主，中位生存時間為15～20個月[4]。肺免疫預后指數(lung immune prognostic index，LIPI)是基于中性粒細胞計數/(白細胞計數-中性粒細胞計數)比值(dNLR)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)構成的一種新型預后預測指標，已有研究表明LIPI與非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、膀胱癌等實體瘤生存預后密切相關[5～7]。由于dNLR和LDH源自于外周血，沒有特異性，是否對LS-SCLC預后也具有預測效果尚不明確，因此本研究將LIPI評分應用于LS-SCLC患者，旨在探討治療前LIPI評分對LS-SCLC患者預后的影響。

資料與方法

1．一般資料：回顧性收集2016年12月～2019年12月在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院就診并首次接受同步放化療的106例LS-SCLC患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙指數、T分期、N分期、dNLR、LDH、卡氏功能狀態(tài)(karnofsky performance status，KPS)評分、體重指數(body mass index，BMI)、有無預防性腦照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)等。外周血中白細胞計數、中性粒細胞計數和LDH計數均采取首次治療前1周內檢測結果。本研究經筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批。

2.LIPI評分分組：dNLR最佳截斷值為2.05，對應的敏感度為70.6%，特異性為73.7%。根據徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院的檢測參考值范圍，確定LDH的正常值上限為240U/L，基于治療前dNLR和LDH的水平進行LIPI評分：0分(LDH<240U/L且dNLR<2.05)、1分(LDH≥240U/L或dNLR≥2.05)、2分(LDH≥240U/L且dNLR≥2.05)。

3．納入標準與排除標準：納入標準：①組織病理學確診為SCLC；②美國退伍軍人肺癌協(xié)會分期標準定義為LS-SCLC；③既往未接受任何抗腫瘤治療；④均接受同步放化療治療；⑤具有完整的血液學檢測結果及影像學評估資料。排除標準：①無明確病理診斷信息；②合并其他腫瘤者；③合并急性感染、慢性炎癥、自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)疾病等影響dNLR和LDH值的患者；④隨訪信息不完整或失訪者。

4．治療方案：本研究納入的LS-SCLC患者均一線接受標準同步放化療，化療方案為EP(第1～3天依托泊苷 100mg/m2+第1天順鉑75mg/m2)或EC(第1～3天依托泊苷 100mg/m2+第1天卡鉑 AUC=5～6)；全組患者均接受調強放療，由瓦里安Eclipse11治療計劃系統(tǒng)進行放療計劃設計，X線能量為6MV，大體腫瘤區(qū)包含影像學可見的肺部腫瘤和縱隔腫大淋巴結，臨床靶區(qū)為肺部病灶外擴0.8cm(包括化療前陽性淋巴結所在淋巴結引流區(qū))，計劃靶區(qū)為CTV外放0.5～1.0cm。所有患者均完成放療，放療劑量為45～70Gy，分30～35次完成，5次/周，根據患者放化療情況調整放療野和放療劑量。正常組織受照劑量限制：脊髓Dmax≤45Gy，食管Dmax≤60Gy，雙肺V20≤30%，V5≤60%，平均肺劑量≤20Gy，心臟V30≤40%。

5．隨訪：定期隨訪，第1年每3個月隨訪1次，第2、3年每6個月1次，治療結束3年后每年隨訪1次。通過彩超、胸腹部CT、頭顱MRI和全身骨掃描等檢查評估療效，采用查閱電子病歷、復診、電話等方式進行隨訪，隨訪日期截至2021年12月1日。無進展生存期(progression-free survival，PFS)是指患者從初始治療開始至疾病首次進展的時間，總生存期(overall survival，OS)是指從患者首次接受治療開始至任何原因導致死亡或末次隨訪的時間。

6．統(tǒng)計學方法： 應用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件對數據進行統(tǒng)計分析，計數資料以例數(百分比)[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。根據受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)確定dNLR截斷值，采用Kaplan-Meier法進行生存分析并繪制生存曲線圖，組間差異使用Log-Rank檢驗進行比較，采用COX比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1．ROC分析：圖1顯示dNLR的曲線下面積為0.703(95%CI：0.596～0.811，P=0.001)。結合dNLR和LDH進行LIPI評分分組，最終0分39例(36.8%)，1分36例(34.0%)，2分31例(29.2%)。

圖1 治療前dNLR水平預測LS-SCLC患者預后的ROC曲線

2.LIPI與SCLC患者臨床病理特征的關系：本研究最終納入符合入組條件的LS-SCLC患者共106例，其中男性81例，女性25例；年齡<65歲45例，≥65歲61例；吸煙指數(每日吸煙支數×吸煙年數)<400(支·年)患者50例，吸煙指數≥400(支·年)患者56例；T1～2患者57例，T3～4患者49例；N0～1患者38例，N2～3患者68例；KPS評分≥80分79例，KPS評分<80分27例；BMI<24kg/m2為59例，BMI≥24kg/m2為47例；接受PCI 27例，未接受PCI 79例。經統(tǒng)計學分析后發(fā)現(xiàn)，LIPI評分與患者N分期和KPS評分顯著相關(P<0.05)，但與性別、年齡、吸煙指數、T分期、BMI及有無接受PCI無關(P>0.05，表1)。

表1 LS-SCLC患者LIPI與臨床病理特征的關系[n(%)]

3.不同LIPI分組與LS-SCLC患者預后的關系：LIPI評分0分、1分、2分的中位PFS分別為15.3個月(95%CI：13.676～16.924個月)、11.0個月(95%CI：6.954～15.046個月)、10.0個月(95%CI：8.273～11.727個月)，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，圖2A)；中位OS分別為31.5個月(95%CI：26.661～36.389個月)、17.0個月(95%CI：13.712～20.288個月)和15.0個月(95%CI：14.091～15.909個月)，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，圖2B)。

圖2 基于LIPI分組的曲線A.無進展生存曲線；B.總生存曲線

4.影響PFS和OS的單因素和多因素分析：單因素COX回歸分析結果顯示，性別、LIPI、有無PCI均與LS-SCLC患者PFS有關(P均<0.05，表2)；N分期、KPS評分、有無PCI和LIPI與患者OS相關(P均<0.05，表2)。選取單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素COX回歸模型，結果顯示，性別和LIPI是影響LS-SCLC患者PFS的獨立因素(P均<0.05，表3)；有無PCI和LIPI為影響患者OS的獨立因素(P均<0.05，表4)。

表2 LS-SCLC患者預后影響因素的單因素分析

表3 影響LS-SCLC患者PFS的COX多因素分析

表4 影響LS-SCLC患者OS的COX多因素分析

討 論

目前，鉑類+依托泊苷聯(lián)合放療是LS-SCLC患者主要治療方案，雖然在一定程度上改善了患者的生存狀況，但預后仍較差[22]。并且目前所知的影響LS-SCLC患者預后因素十分有限，因此尋找評價患者預后的新的生物學標志物進而為后續(xù)研究和臨床治療提供依據顯得非常重要。炎癥與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有著密切關系[9,10]。既往多項研究表明，全身炎癥標志物如中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值、系統(tǒng)性免疫性炎癥指數和改良Glasgow預后評分可以作為SCLC患者的預后因素[11～16]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中連接各種免疫細胞代謝的關鍵酶之一LDH與SCLC的預后密切相關[17,18]。因此，筆者推測根據dNLR和LDH水平而得到的一個綜合性標志物LIPI評分有可能在LS-SCLC預后預測中發(fā)揮重要作用，目前相關研究鮮有報道。

Mezquita等[5]報道了基于dNLR和LDH的LIPI在晚期NSCLC患者中的研究，結果顯示在接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，LIPI評分高、中、低組的中位OS和PFS均存在顯著差異(P<0.05)，并且和疾病控制相關。Kazandjian等[6]匯總11項研究共3987例NSCLC患者數據，證實無論患者接受免疫檢查點抑制劑治療、靶向治療還是化療，LIPI均是一種重要的預后生物學標志物。此外，亦有研究表明在膀胱癌、腎癌、黑色素瘤等實體瘤中，較高的LIPI評分均與較差的預后相關，然而有關LIPI對LS-SCLC患者生存影響的研究較少[7,19,20]。

本研究首先借助ROC曲線確定dNLR的最佳截斷值為2.05，經查閱文獻發(fā)現(xiàn)目前國外臨床研究一般選取3為截斷值[5]。若以3為截斷值會導致本研究中兩組間人數差異較大，考慮與人群種族差異有關。結合dNLR和LDH值，本研究將符合入組條件的LS-SCLC患者分為LIPI 0分、1分和2分，Kaplan-Meier法分析結果顯示，0分組LS-SCLC患者中位PFS和中位OS均顯著優(yōu)于1分和2分，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，并且隨著LIPI評分的增加，LS-SCLC的PFS和OS越短，COX多因素分析表明LIPI評分可作為LS-SCLC患者PFS和OS的獨立因素(P<0.05)，這與前述LIPI對多種惡性腫瘤預后關系的研究結果一致。然而，2020年Sonehara等[21]報道的LIPI評分與SCLC患者預后相關性的研究結果顯示，LIPI評分是影響SCLC患者OS的獨立因素，但LIPI并不能作為LS-SCLC患者PFS和OS相關的預后因子。分析兩篇研究出現(xiàn)差異的原因主要在于以下3點：①本研究納入的LS-SCLC患者一線治療均為標準同步放化療，而Sonehara等[21]研究將一線治療接受化療、放療、手術和最佳支持治療的患者均納入；②兩篇研究納入的LS-SCLC病例數不同(106例 vs 66例)、LIPI 0分/1分/2分的LS-SCLC病例數分布亦有差異[39例(36.8%)/36例(34.0%)/31例(29.2%) vs 34例(51.5%)/27例(40.9%)/5例(7.6%)]；③兩篇研究納入人群的種族差異。

本研究存在以下局限性：①作為單中心回顧性研究，樣本量相對較少，進而有可能導致結果存在一定程度的偏倚；②未納入接受手術、序貫放療的患者，無法確定LIPI在這部分患者中也具有預測價值；③LS-SCLC普遍比廣泛期SCLC具有更低的全身炎性反應，個體預后很難精確反映在炎性指標上。

綜上所述，同步放化療前LIPI與LS-SCLC患者預后相關，其具有簡單易獲取和可重復等優(yōu)勢，通過治療前對患者進行評分篩選出高分患者，對其盡可能提供個體化的治療，例如放化療前后進行輔助抗炎等治療改善炎癥狀況，以期改善患者的預后。本研究證明了LIPI對評估LS-SCLC患者預后有一定的臨床價值，將為臨床治療提供重要參考，但仍需開展多中心、大樣本量、前瞻性的臨床研究予以進一步驗證。