張彩艷 趙雅靜 郭子宏 張 雯 張?zhí)锾?易春秀

原發(fā)性高血壓是全球重要的公共健康問題之一，可引起嚴(yán)重的心臟、腦、腎臟、血管等靶器官損害，原發(fā)性高血壓患者的管理仍然是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。醛固酮與腎素比值(aldosterone to renin ratio,ARR)目前主要用于原發(fā)性醛固酮增多癥的篩查[1]。與原發(fā)性高血壓比較，原發(fā)性醛固酮增多癥發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險更高，這表明原發(fā)性醛固酮增多癥過度產(chǎn)生的醛固酮對心血管并發(fā)癥的影響?yīng)毩⒂谘獕褐鈁2]。Duffy等[3]研究結(jié)果顯示，與其他形式的高血壓比較，低腎素和醛固酮增多的高血壓患者靶器官損傷和心血管事件的風(fēng)險更高，這表明ARR可能與原發(fā)性高血壓患者靶器官損害相關(guān)。Kisaka等[4]進(jìn)行的前瞻性隊列研究結(jié)果也表明，ARR高的原發(fā)性高血壓患者心血管疾病發(fā)病風(fēng)險增加，ARR 可能是預(yù)測心血管風(fēng)險的標(biāo)志物。目前國內(nèi)外鮮有關(guān)于ARR與原發(fā)性高血壓患者腎損害的相關(guān)性報道，本研究通過探討ARR與原發(fā)性高血壓患者腎損害的相關(guān)性，以期為臨床診治提供新思路。

對象與方法

1.研究對象：選取2021年4月云南省昆明市安寧市參加“中國居民心血管病及其危險因素監(jiān)測項目(2020)”的18歲以上居民中符合要求的原發(fā)性高血壓患者201例(男性131例，女性70例)，患者平均年齡為53.08±15.57歲。所有患者均符合《中國高血壓防治指南(2018修訂版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①服用影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的降壓藥(即除α受體阻滯劑、非二氫吡啶鈣離子拮抗劑以外的其他降壓藥)的患者；②已明確診斷的繼發(fā)性高血壓患者；③心力衰竭、急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心臟瓣膜病等心血管疾病患者；④糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；⑤嚴(yán)重肝臟疾病、腎臟疾病以及各類慢性消耗性疾病患者；⑥數(shù)據(jù)資料缺失的患者。本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批(倫理學(xué)批號：2020-1360),所有研究對象均簽署知情同意書。

2.分組：所有患者均空腹12h以上，抽取坐位靜脈血，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(意大利索靈公司)檢測立位血漿醛固酮濃度(ng/dl)和血漿腎素濃度(μIU/ml)，計算 ARR[(ng/dl)/(μIU/ml)]=醛固酮濃度/腎素濃度，按ARR值等分為3組，每組67例，即A組ARR<0.44，B組0.44≤ARR≤0.92，C組 ARR >0.92。

3.病史采集及體格檢查：收集患者年齡、性別、既往史、服藥史、吸煙史、飲酒史、家族史等資料。測量患者血壓、心率、身高、體重、腰圍等指標(biāo)。計算BMI=體重(kg)/身高2(m2)。

4.實驗室檢查：采集調(diào)查對象的空腹血液標(biāo)本，分別測定糖化血紅蛋白、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、血肌酐、血尿酸、血鉀等生化指標(biāo)。采用CKD-EPI公式計算eGFR[6]。收集患者尿標(biāo)本，測量尿肌酐及尿微量白蛋白，計算尿微量白蛋白與肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio,UACR；單位：mg/g)。

5.動脈硬化指標(biāo)、超聲心動圖指標(biāo)的檢查和測量：所有測量儀器在使用之前均按相關(guān)的要求進(jìn)行準(zhǔn)確度和精密度的測試和校準(zhǔn)。記錄患者雙側(cè)肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度(brachial ankle pulse wave velocity,BAPWV)、雙側(cè)踝臂指數(shù)(ankle brachial index,ABI)，并計算平均BAPWV、平均ABI；記錄患者左心房前后徑 (left atrial dimension,LAD)、右心室前后徑(right ventricular dimension,RVD)、左心室舒張末期前后徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室收縮末期前后徑(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、室間隔舒張末期厚度(interventricular septal thickness,IVST)、左心室后壁舒張末期厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心房室瓣血流頻譜E峰最大流速(E)、左心房室瓣血流頻譜A峰最大流速(A)，并計算E/A、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)(%)= (LVEDV-LVESV)/LVEDV×100%、相對室壁厚度(relative wall thickness，RWT)= (IVST+LVPWT)/LVEDD。采用Devereux校正公式計算左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index,LVMI；單位：g/m2)[7]。

結(jié) 果

1.一般資料比較：3組年齡、BMI、飲酒率、舒張壓、心率、糖化血紅蛋白、血鉀、TG、TC、HDL-C、LDL-C間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均>0.05)，而性別、吸煙率、收縮壓、FBG、腎素濃度、醛固酮濃度間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。其中，C組男性占比、吸煙率均低于A組，而收縮壓高于A 組，腎素濃度低于A、B兩組，空腹血糖大于B組；B組腎素濃度、男性占比均低于A組，詳見表1。

表1 一般資料比較

2.腎功能指標(biāo)比較：3組血尿酸、血肌酐、尿微量白蛋白、UACR間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，而尿肌酐、eGFR間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。其中，C組尿肌酐低于B組，eGFR低于A組，詳見表2。

表2 腎功能指標(biāo)比較

3.超聲心動圖及動脈硬化指標(biāo)比較：3組所有超聲心動圖(LAD、RVD、LVEDD、IVST、LVESD、LVEDV、LVPWT、LVESV、LVEF、LVMI、RWT、E/A)及動脈硬化指標(biāo)(平均BAPWV、平均ABI)間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，詳見表3。

表3 超聲心動圖及動脈硬化指標(biāo)比較

4.相關(guān)性分析：ARR與eGFR存在相關(guān)性 (r=-0.225,P<0.05)，而ARR與尿肌酐無明顯相關(guān)性(r=-0.124,P>0.05)。

5.eGFR與多種影響因素的多元線性逐步回歸分析:以eGFR為因變量，以ARR、糖化血紅蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血尿酸、血鉀、BMI、收縮壓、舒張壓等相關(guān)因素為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析。ARR、尿酸、血鉀、收縮壓與eGFR呈獨立負(fù)相關(guān)，舒張壓、BMI與eGFR呈獨立正相關(guān)(P<0.05)，詳見表4。

表4 回歸分析

討 論

高血壓嚴(yán)重威脅著人類健康，其患病率高，我國高血壓的患病率超過了很多發(fā)展中國家[8,9]。高血壓受遺傳和環(huán)境因素影響，會導(dǎo)致特定器官病變，即“靶器官損傷”，如心血管疾病、腦血管疾病、腎衰竭、動脈粥樣硬化性血管疾病和視網(wǎng)膜病變。血壓與各種心血管事件(例如腦卒中和心肌梗死)的發(fā)生率之間存在直接、連續(xù)而獨立的關(guān)系，而這些風(fēng)險的增加可歸因于靶器官的結(jié)構(gòu)和功能變化，靶器官損傷的存在對高血壓患者的預(yù)后具有不利影響。鑒于高血壓靶器官損害對患者預(yù)后的深遠(yuǎn)影響，應(yīng)積極尋找與靶器官損傷相關(guān)的因素，以期為后續(xù)診療及疾病預(yù)防提供指導(dǎo)。

RAAS是高血壓靶器官損害的重要因素和不可忽視的重要發(fā)展進(jìn)程。一方面，RAAS是調(diào)節(jié)血壓和容量平衡的重要系統(tǒng)；另一方面，RAAS的激活促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展、內(nèi)皮功能的紊亂以及纖溶系統(tǒng)的抑制，在心血管及腎臟疾病的發(fā)展中起重要作用[10,11]。血管緊張素Ⅱ是RAAS的主要效應(yīng)物之一，它可以激活氧化還原途徑和轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而誘導(dǎo)黏附分子、促纖維化介質(zhì)等物質(zhì)的生成，從而對血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響。醛固酮會增加氧化應(yīng)激，觸發(fā)炎性反應(yīng),從而加速動脈粥樣硬化、腎小動脈硬化、心肌細(xì)胞肥大及心室重構(gòu)[12，13]。此外，血管緊張素Ⅱ和醛固酮在腎臟和心肌中的直接促纖維化效應(yīng)會促進(jìn)臟器損傷[13]。ARR綜合考慮了醛固酮和腎素的影響，ARR升高反映了基于腎素水平的醛固酮相對過多，ARR比醛固酮水平更具可重復(fù)性，與醛固酮水平比較，高ARR與心血管疾病的相關(guān)性更強(qiáng)[14,15]。

高血壓是終末期腎病的主要原因[16]。高血壓腎損害的進(jìn)展與RAAS的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[17]。首先，血管緊張素Ⅱ通過增加促纖維化介質(zhì)和生長因子的合成來刺激細(xì)胞增殖和組織重塑；其次，血管緊張素Ⅱ會導(dǎo)致趨化因子和黏附分子的過度表達(dá)，從而引起細(xì)胞異常增殖和腎纖維化。醛固酮具有促有絲分裂和促纖維化特性，醛固酮誘導(dǎo)的促有絲分裂作用很可能協(xié)同高血壓狀態(tài)促進(jìn)腎損傷。本研究分析了201例原發(fā)性高血壓患者eGFR與ARR的相關(guān)性，表明ARR與eGFR存在相關(guān)性。進(jìn)一步多元線性逐步回歸分析結(jié)果顯示，ARR與eGFR呈獨立負(fù)相關(guān)。即在校正年齡、性別后，ARR與原發(fā)性高血壓患者腎損害獨立相關(guān)，ARR越高，腎損害越嚴(yán)重。

既往研究表明，長期高醛固酮水平會導(dǎo)致左心室結(jié)構(gòu)和功能的顯著變化[18]。RAAS是調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因子[19]。本研究結(jié)果表明，ARR與以上所有超聲心動圖(LAD、RVD、LVEDD、IVST、LVESD、LVEDV、LVPWT、LVESV、LVEF、LVMI、RWT、E/A)及動脈硬化指標(biāo)(平均BAPWV、平均ABI)之間均無相關(guān)性。這可能是由于本研究的樣本量相對較小，數(shù)據(jù)的代表性可能有限。其次，本研究選擇參與云南省昆明市安寧市“中國居民心血管病及其危險因素監(jiān)測項目(2020)”的原發(fā)性高血壓患者，此項研究為人群篩查，與其他研究中選擇的原發(fā)性高血壓住院患者比較，本研究中新診斷的原發(fā)性高血壓患者較多。此外，在排除使用影響RAAS系統(tǒng)的降壓藥患者后，本研究中入組的所有患者均未服用降壓藥，此類患者的高血壓病程可能較短，尚未發(fā)生嚴(yán)重的動脈硬化及心室重構(gòu)。因此，ARR與動脈硬化及心室重構(gòu)的關(guān)系需要進(jìn)一步的臨床研究來證實。

本研究結(jié)果還顯示，eGFR與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)。這表明尿酸升高是腎功能下降的獨立危險因素，這與謝超等[20]的研究結(jié)果一致。該研究還表明，eGFR與血鉀水平呈負(fù)相關(guān)，但因為血鉀水平受飲食等多種因素影響，目前暫無有力證據(jù)支持高eGFR與低鉀有關(guān)。

綜上所述，ARR與原發(fā)性高血壓患者腎損害獨立相關(guān)，ARR越高的原發(fā)性高血壓患者腎損害越嚴(yán)重。但本研究為橫斷面研究，存在一定的局限性，不能闡明其因果關(guān)系，需進(jìn)行更多的前瞻性研究來更全面地了解ARR對原發(fā)性高血壓患者腎損害的影響。