孫露丹 朱婕 朱俊 虞晶 陳放
江蘇省蘇北人民醫(yī)院眼科,揚州 225001
例1,患者,男,56歲,因咳嗽、發(fā)熱10 d于2020年5月28日收入江蘇省蘇北人民醫(yī)院呼吸科?;颊咴V3個月前在外院診斷雙眼小柳-原田病,先后予以全身糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、阿達(dá)木單抗治療,但仍反復(fù)發(fā)作。眼科會診:最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)右眼0.3,左眼1.0,雙眼角膜透明,KP(-),房水閃輝(+),玻璃體輕度混濁,右眼后極部視網(wǎng)膜水腫(圖1A),左眼后極部視網(wǎng)膜靜脈稍迂曲擴張(圖1B)。光相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)結(jié)果示雙眼視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)層有高反射物質(zhì)沉積,右眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜漿液性脫離(圖1C,D)。熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,F(xiàn)FA)和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)檢查示雙眼多灶性脈絡(luò)膜炎,雙眼視網(wǎng)膜血管炎(圖1E,F(xiàn))。入院后呼吸科檢查:T細(xì)胞斑點檢測(T cell spot test,T-SPOT)陽性;支氣管鏡活檢結(jié)果示左主、左上下葉支氣管結(jié)核(炎癥浸潤+肉芽增生型),痰結(jié)核分枝桿菌DNA(+)。診斷:活動性肺結(jié)核,雙眼結(jié)核相關(guān)葡萄膜炎。追問病史,患者首診原田病使用糖皮質(zhì)激素治療前T-SPOT陽性,未處理?;颊咿D(zhuǎn)傳染病醫(yī)院予以正規(guī)抗結(jié)核治療,并停用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、阿達(dá)木單抗。抗結(jié)核治療后2周復(fù)查,雙眼BCVA 1.0,右眼前房閃輝(-),OCT提示右眼黃斑區(qū)漿液性視網(wǎng)膜脫離已復(fù)位(圖1G)?;颊呓?jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療后3個月復(fù)查,肺部活動性結(jié)核病灶穩(wěn)定,雙眼視力1.0,RPE層高反射物質(zhì)較前減少;1年后停藥,隨訪近1年未復(fù)發(fā)。
例1 患者眼部檢查圖像 A:右眼彩色眼底照示后極部視網(wǎng)膜輕度水腫 B:左眼彩色眼底照 C:右眼RPE層有高反射物質(zhì)沉積,黃斑中心凹處漿液性視網(wǎng)膜脫離 D:左眼RPE層有高反射物質(zhì)沉積 E、F:雙眼FFA/ICGA提示多灶性脈絡(luò)膜炎,視網(wǎng)膜血管炎(E:右眼;F:左眼) G:抗結(jié)核治療后2周右眼黃斑區(qū)漿液性脫離已復(fù)位 H:抗結(jié)核治療后3個月左眼RPE層高反射物較前減少 例2 患者眼部檢查圖像 A:初診時左眼OCT未見異常反射 B:初診時左眼視盤高熒光 C:雙眼黃斑囊樣水腫 D:雙眼視網(wǎng)膜血管彌漫性熒光素滲漏,晚期黃斑囊樣水腫 E:抗結(jié)核治療后2周雙眼神經(jīng)上皮層水腫較前減少,黃斑水腫消失 F:抗結(jié)核治療后2個月雙眼血管熒光素滲漏較前減少
例2,患者,女,28歲,因雙眼反復(fù)發(fā)紅、視物模糊1個月于2021年3月16日就診?;颊?年前因左眼虹膜睫狀體炎在江蘇省蘇北人民醫(yī)院就診,F(xiàn)FA提示左眼視盤高熒光,OCT未見明顯異常(圖2A,B);血清HLA-B27陽性;骶髂關(guān)節(jié)CT示骶髂關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕科診斷強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS),建議生物制劑治療。治療前常規(guī)篩查發(fā)現(xiàn)患者血清T-SPOT陽性,結(jié)核菌素皮膚試驗(PPD試驗)(++),胸部CT檢查未見明顯異常?;颊哳A(yù)防性抗結(jié)核治療后2個月,風(fēng)濕科予以阿達(dá)木單抗治療,并停用抗結(jié)核藥物,治療后6個月,患者開始出現(xiàn)雙眼反復(fù)發(fā)紅、視物模糊,局部使用妥布霉素地塞米松滴眼液等治療無好轉(zhuǎn)。入院后眼部檢查:雙眼BCVA 0.5,塵樣KP(+),房水閃輝(++),玻璃體輕度混濁,視盤輕度充血。OCT示雙眼后極部視網(wǎng)膜增厚,黃斑囊樣水腫(圖2C);FFA示雙眼視網(wǎng)膜血管彌漫性熒光素滲漏,晚期黃斑囊樣水腫,提示雙眼視網(wǎng)膜血管炎(圖2D)。再次檢測患者血清T-SPOT陽性,胸部CT檢查未見明顯異常。診斷:雙眼結(jié)核相關(guān)性葡萄膜炎。遂停用阿達(dá)木單抗,轉(zhuǎn)傳染病醫(yī)院進(jìn)行正規(guī)抗結(jié)核治療,未聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療。2周后,患者雙眼BCVA 1.0,玻璃體混濁明顯好轉(zhuǎn),OCT提示雙眼黃斑區(qū)神經(jīng)上皮水腫明顯好轉(zhuǎn)(圖2E)。3個月后,F(xiàn)FA檢查示雙眼視網(wǎng)膜血管炎明顯好轉(zhuǎn)(圖2F),OCT示雙眼黃斑水腫消失。目前異煙肼、利福平二聯(lián)抗結(jié)核維持治療中,雙眼葡萄膜炎未復(fù)發(fā)。
討論:阿達(dá)木單抗是目前唯一經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于非感染性葡萄膜炎的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制劑,隨著TNF-α抑制劑在難治性葡萄膜炎治療中的廣泛應(yīng)用,患者的生活質(zhì)量和預(yù)后明顯改善[1]。TNF-α在結(jié)核病感染的控制中發(fā)揮核心作用,因此TNF-α抑制劑激活結(jié)核感染的風(fēng)險較高[2],需格外關(guān)注TNF抑制劑應(yīng)用過程中結(jié)核病的預(yù)防與管理問題[3-4]。2013年,《腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識》發(fā)布[5],旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生在使用TNF拮抗劑過程中對患者進(jìn)行結(jié)核病的篩查與管理。
研究表明,潛伏期結(jié)核感染患者使用TNF-α抑制劑治療,其發(fā)生活動性結(jié)核的風(fēng)險增加4倍[6]。對于潛伏期結(jié)核和陳舊性結(jié)核患者,相關(guān)專家共識建議,應(yīng)在TNF-α拮抗劑治療前給予預(yù)防性抗結(jié)核治療;接受預(yù)防性抗結(jié)核治療至少4周后,可開始使用TNF-α拮抗劑[5]。有關(guān)預(yù)防性抗結(jié)核治療的藥物選擇以及療程,目前各國尚無統(tǒng)一方案。我國不推薦單藥預(yù)防性治療,推薦采用連續(xù)聯(lián)合治療6個月。本研究中2例患者使用TNF-α抑制劑前均發(fā)現(xiàn)血清T-SPOT陽性,但未得到規(guī)范抗結(jié)核治療,使用阿達(dá)木單抗后出現(xiàn)不良反應(yīng),例1患者甚至出現(xiàn)了活動性肺結(jié)核。例1患者初診為小柳-原田病。初診FFA提示雙眼后極部視網(wǎng)膜多發(fā)針尖樣高熒光點,晚期呈多湖狀熒光積存,OCT提示雙眼多發(fā)性神經(jīng)上皮脫離及RPE層波浪樣改變,基本符合小柳-原田病表現(xiàn)。但初診醫(yī)生忽視了患者初診時T-SPOT陽性結(jié)果,未進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療。經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療后效果不佳,又聯(lián)合使用環(huán)孢素和阿達(dá)木單抗治療?;颊?個月后出現(xiàn)了活動性肺結(jié)核表現(xiàn),此時眼部檢查提示為雙眼多灶性脈絡(luò)膜炎合并視網(wǎng)膜血管炎,我們考慮為結(jié)核相關(guān)葡萄膜炎,經(jīng)單純正規(guī)抗結(jié)核治療后肺部和眼部病變均好轉(zhuǎn)。雖然使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素都可能導(dǎo)致結(jié)核加重或復(fù)燃,但如果在使用阿達(dá)木單抗前常規(guī)進(jìn)行結(jié)核篩查,及時予以抗結(jié)核治療,患者可能避免出現(xiàn)活動性肺結(jié)核等嚴(yán)重不良反應(yīng)。例2患者初診為AS合并前葡萄膜炎,阿達(dá)木單抗治療前篩查發(fā)現(xiàn)患者為潛伏性結(jié)核感染,予以抗結(jié)核治療后2個月停藥,進(jìn)行阿達(dá)木單抗治療,治療后6個月再次出現(xiàn)雙眼反復(fù)發(fā)作的葡萄膜炎,眼部檢查提示雙眼視網(wǎng)膜血管炎合并黃斑水腫,這顯然無法用AS合并葡萄膜炎解釋。再次檢查T-SPOT陽性,考慮為結(jié)核性全葡萄膜炎,經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療后眼部病變好轉(zhuǎn)。提示我們,使用阿達(dá)木單抗治療葡萄膜炎的過程中應(yīng)嚴(yán)格掌握阿達(dá)木單抗等生物制劑使用的適應(yīng)證,并在治療前進(jìn)行規(guī)范篩查。
TNF-α抑制劑治療啟動后,活動性結(jié)核病可在任何時間發(fā)生。例1和例2患者分別在阿達(dá)木治療后2個月、6個月后出現(xiàn)結(jié)核相關(guān)性葡萄膜炎。這也提醒我們,對于所有潛伏結(jié)核病或有結(jié)核病治療史的患者,在開始TNF-α抑制劑治療后均需密切隨訪。目前推薦在開始TNF-α抑制劑治療的第3個月、6個月及隨后的每6個月監(jiān)測活動性結(jié)核病的癥狀和體征、胸部X線表現(xiàn)及T-SPOT,持續(xù)至停藥后3個月。值得一提的是,在生物制劑治療中結(jié)核感染被激活,發(fā)生感染的部位以肺外結(jié)核為主[7]。本研究2例患者經(jīng)停用阿達(dá)木單抗并及時啟動正規(guī)抗結(jié)核治療后,也獲得了較好的預(yù)后。因此,在使用阿達(dá)木單抗治療的人群中如果發(fā)現(xiàn)用原發(fā)疾病不能解釋的葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作時,要及時監(jiān)測患者結(jié)核相關(guān)指標(biāo),警惕其與結(jié)核的相關(guān)性,早期發(fā)現(xiàn)并及時治療以避免對患者視功能造成嚴(yán)重?fù)p害。