孫露丹 朱婕 朱俊 虞晶 陳放

江蘇省蘇北人民醫(yī)院眼科，揚(yáng)州 225001

例1，患者，男，56歲，因咳嗽、發(fā)熱10 d于2020年5月28日收入江蘇省蘇北人民醫(yī)院呼吸科。患者訴3個(gè)月前在外院診斷雙眼小柳-原田病，先后予以全身糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、阿達(dá)木單抗治療，但仍反復(fù)發(fā)作。眼科會(huì)診：最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)右眼0.3，左眼1.0，雙眼角膜透明，KP(-)，房水閃輝(+)，玻璃體輕度混濁，右眼后極部視網(wǎng)膜水腫(圖1A)，左眼后極部視網(wǎng)膜靜脈稍迂曲擴(kuò)張(圖1B)。光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)結(jié)果示雙眼視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層有高反射物質(zhì)沉積，右眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜漿液性脫離(圖1C，D)。熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)檢查示雙眼多灶性脈絡(luò)膜炎，雙眼視網(wǎng)膜血管炎(圖1E，F(xiàn))。入院后呼吸科檢查：T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(cè)(T cell spot test,T-SPOT)陽(yáng)性；支氣管鏡活檢結(jié)果示左主、左上下葉支氣管結(jié)核(炎癥浸潤(rùn)+肉芽增生型)，痰結(jié)核分枝桿菌DNA(+)。診斷：活動(dòng)性肺結(jié)核，雙眼結(jié)核相關(guān)葡萄膜炎。追問病史，患者首診原田病使用糖皮質(zhì)激素治療前T-SPOT陽(yáng)性，未處理?；颊咿D(zhuǎn)傳染病醫(yī)院予以正規(guī)抗結(jié)核治療，并停用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、阿達(dá)木單抗?？菇Y(jié)核治療后2周復(fù)查，雙眼BCVA 1.0，右眼前房閃輝(-)，OCT提示右眼黃斑區(qū)漿液性視網(wǎng)膜脫離已復(fù)位(圖1G)。患者經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療后3個(gè)月復(fù)查，肺部活動(dòng)性結(jié)核病灶穩(wěn)定，雙眼視力1.0，RPE層高反射物質(zhì)較前減少；1年后停藥，隨訪近1年未復(fù)發(fā)。

例1 患者眼部檢查圖像 A：右眼彩色眼底照示后極部視網(wǎng)膜輕度水腫 B：左眼彩色眼底照 C：右眼RPE層有高反射物質(zhì)沉積，黃斑中心凹處漿液性視網(wǎng)膜脫離 D：左眼RPE層有高反射物質(zhì)沉積 E、F：雙眼FFA/ICGA提示多灶性脈絡(luò)膜炎，視網(wǎng)膜血管炎(E：右眼；F：左眼) G：抗結(jié)核治療后2周右眼黃斑區(qū)漿液性脫離已復(fù)位 H：抗結(jié)核治療后3個(gè)月左眼RPE層高反射物較前減少 例2 患者眼部檢查圖像 A：初診時(shí)左眼OCT未見異常反射 B：初診時(shí)左眼視盤高熒光 C：雙眼黃斑囊樣水腫 D：雙眼視網(wǎng)膜血管彌漫性熒光素滲漏，晚期黃斑囊樣水腫 E：抗結(jié)核治療后2周雙眼神經(jīng)上皮層水腫較前減少，黃斑水腫消失 F：抗結(jié)核治療后2個(gè)月雙眼血管熒光素滲漏較前減少

例2，患者，女，28歲，因雙眼反復(fù)發(fā)紅、視物模糊1個(gè)月于2021年3月16日就診?；颊?年前因左眼虹膜睫狀體炎在江蘇省蘇北人民醫(yī)院就診，F(xiàn)FA提示左眼視盤高熒光，OCT未見明顯異常(圖2A，B)；血清HLA-B27陽(yáng)性；骶髂關(guān)節(jié)CT示骶髂關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕科診斷強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)，建議生物制劑治療。治療前常規(guī)篩查發(fā)現(xiàn)患者血清T-SPOT陽(yáng)性,結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))(++)，胸部CT檢查未見明顯異常。患者預(yù)防性抗結(jié)核治療后2個(gè)月，風(fēng)濕科予以阿達(dá)木單抗治療，并停用抗結(jié)核藥物，治療后6個(gè)月，患者開始出現(xiàn)雙眼反復(fù)發(fā)紅、視物模糊，局部使用妥布霉素地塞米松滴眼液等治療無(wú)好轉(zhuǎn)。入院后眼部檢查：雙眼BCVA 0.5，塵樣KP(+)，房水閃輝(++)，玻璃體輕度混濁，視盤輕度充血。OCT示雙眼后極部視網(wǎng)膜增厚，黃斑囊樣水腫(圖2C)；FFA示雙眼視網(wǎng)膜血管彌漫性熒光素滲漏，晚期黃斑囊樣水腫，提示雙眼視網(wǎng)膜血管炎(圖2D)。再次檢測(cè)患者血清T-SPOT陽(yáng)性，胸部CT檢查未見明顯異常。診斷：雙眼結(jié)核相關(guān)性葡萄膜炎。遂停用阿達(dá)木單抗，轉(zhuǎn)傳染病醫(yī)院進(jìn)行正規(guī)抗結(jié)核治療，未聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療。2周后，患者雙眼BCVA 1.0，玻璃體混濁明顯好轉(zhuǎn)，OCT提示雙眼黃斑區(qū)神經(jīng)上皮水腫明顯好轉(zhuǎn)(圖2E)。3個(gè)月后，F(xiàn)FA檢查示雙眼視網(wǎng)膜血管炎明顯好轉(zhuǎn)(圖2F)，OCT示雙眼黃斑水腫消失。目前異煙肼、利福平二聯(lián)抗結(jié)核維持治療中，雙眼葡萄膜炎未復(fù)發(fā)。

討論：阿達(dá)木單抗是目前唯一經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于非感染性葡萄膜炎的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)抑制劑，隨著TNF-α抑制劑在難治性葡萄膜炎治療中的廣泛應(yīng)用，患者的生活質(zhì)量和預(yù)后明顯改善[1]。TNF-α在結(jié)核病感染的控制中發(fā)揮核心作用，因此TNF-α抑制劑激活結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)較高[2]，需格外關(guān)注TNF抑制劑應(yīng)用過程中結(jié)核病的預(yù)防與管理問題[3-4]。2013年，《腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識(shí)》發(fā)布[5]，旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生在使用TNF拮抗劑過程中對(duì)患者進(jìn)行結(jié)核病的篩查與管理。

研究表明，潛伏期結(jié)核感染患者使用TNF-α抑制劑治療，其發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[6]。對(duì)于潛伏期結(jié)核和陳舊性結(jié)核患者，相關(guān)專家共識(shí)建議，應(yīng)在TNF-α拮抗劑治療前給予預(yù)防性抗結(jié)核治療；接受預(yù)防性抗結(jié)核治療至少4周后，可開始使用TNF-α拮抗劑[5]。有關(guān)預(yù)防性抗結(jié)核治療的藥物選擇以及療程，目前各國(guó)尚無(wú)統(tǒng)一方案。我國(guó)不推薦單藥預(yù)防性治療，推薦采用連續(xù)聯(lián)合治療6個(gè)月。本研究中2例患者使用TNF-α抑制劑前均發(fā)現(xiàn)血清T-SPOT陽(yáng)性，但未得到規(guī)范抗結(jié)核治療，使用阿達(dá)木單抗后出現(xiàn)不良反應(yīng)，例1患者甚至出現(xiàn)了活動(dòng)性肺結(jié)核。例1患者初診為小柳-原田病。初診FFA提示雙眼后極部視網(wǎng)膜多發(fā)針尖樣高熒光點(diǎn)，晚期呈多湖狀熒光積存，OCT提示雙眼多發(fā)性神經(jīng)上皮脫離及RPE層波浪樣改變，基本符合小柳-原田病表現(xiàn)。但初診醫(yī)生忽視了患者初診時(shí)T-SPOT陽(yáng)性結(jié)果，未進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療。經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療后效果不佳，又聯(lián)合使用環(huán)孢素和阿達(dá)木單抗治療?；颊?個(gè)月后出現(xiàn)了活動(dòng)性肺結(jié)核表現(xiàn)，此時(shí)眼部檢查提示為雙眼多灶性脈絡(luò)膜炎合并視網(wǎng)膜血管炎，我們考慮為結(jié)核相關(guān)葡萄膜炎，經(jīng)單純正規(guī)抗結(jié)核治療后肺部和眼部病變均好轉(zhuǎn)。雖然使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素都可能導(dǎo)致結(jié)核加重或復(fù)燃，但如果在使用阿達(dá)木單抗前常規(guī)進(jìn)行結(jié)核篩查，及時(shí)予以抗結(jié)核治療，患者可能避免出現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核等嚴(yán)重不良反應(yīng)。例2患者初診為AS合并前葡萄膜炎，阿達(dá)木單抗治療前篩查發(fā)現(xiàn)患者為潛伏性結(jié)核感染，予以抗結(jié)核治療后2個(gè)月停藥，進(jìn)行阿達(dá)木單抗治療，治療后6個(gè)月再次出現(xiàn)雙眼反復(fù)發(fā)作的葡萄膜炎，眼部檢查提示雙眼視網(wǎng)膜血管炎合并黃斑水腫，這顯然無(wú)法用AS合并葡萄膜炎解釋。再次檢查T-SPOT陽(yáng)性，考慮為結(jié)核性全葡萄膜炎，經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療后眼部病變好轉(zhuǎn)。提示我們，使用阿達(dá)木單抗治療葡萄膜炎的過程中應(yīng)嚴(yán)格掌握阿達(dá)木單抗等生物制劑使用的適應(yīng)證，并在治療前進(jìn)行規(guī)范篩查。

TNF-α抑制劑治療啟動(dòng)后，活動(dòng)性結(jié)核病可在任何時(shí)間發(fā)生。例1和例2患者分別在阿達(dá)木治療后2個(gè)月、6個(gè)月后出現(xiàn)結(jié)核相關(guān)性葡萄膜炎。這也提醒我們，對(duì)于所有潛伏結(jié)核病或有結(jié)核病治療史的患者，在開始TNF-α抑制劑治療后均需密切隨訪。目前推薦在開始TNF-α抑制劑治療的第3個(gè)月、6個(gè)月及隨后的每6個(gè)月監(jiān)測(cè)活動(dòng)性結(jié)核病的癥狀和體征、胸部X線表現(xiàn)及T-SPOT,持續(xù)至停藥后3個(gè)月。值得一提的是，在生物制劑治療中結(jié)核感染被激活，發(fā)生感染的部位以肺外結(jié)核為主[7]。本研究2例患者經(jīng)停用阿達(dá)木單抗并及時(shí)啟動(dòng)正規(guī)抗結(jié)核治療后，也獲得了較好的預(yù)后。因此，在使用阿達(dá)木單抗治療的人群中如果發(fā)現(xiàn)用原發(fā)疾病不能解釋的葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作時(shí)，要及時(shí)監(jiān)測(cè)患者結(jié)核相關(guān)指標(biāo)，警惕其與結(jié)核的相關(guān)性，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療以避免對(duì)患者視功能造成嚴(yán)重?fù)p害。