劉語亭 綜述 張弘 審校

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院，哈爾濱 150001

巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是皰疹病毒科的一種大包膜雙鏈DNA病毒，可以通過唾液、乳汁、性接觸等途徑在人群中傳播[1]。CMV的初次感染在各年齡階段均可發(fā)生，兒童初次感染CMV可缺乏臨床表現(xiàn)，而成年人初次感染CMV可以表現(xiàn)為持續(xù)1～3周的非特異性發(fā)熱，同時伴有短暫性淋巴細胞增多和肝功能異常。CMV感染在眼部表現(xiàn)多樣，以角膜內(nèi)皮炎、前葡萄膜炎及視網(wǎng)膜炎最為常見[2]。隨著輔助檢查技術及檢測手段的進步，近年來人們對于CMV感染的眼部表現(xiàn)有了進一步的認識。本文就CMV眼部感染的發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)及輔助檢查特征、診斷及治療進展進行綜述。

1 CMV眼部感染發(fā)病情況

1.1 CMV角膜內(nèi)皮炎

CMV感染可導致角膜上皮炎、角膜基質炎及角膜內(nèi)皮炎[3]，其中最常見的表現(xiàn)形式為角膜內(nèi)皮炎。CMV角膜內(nèi)皮炎好發(fā)于免疫健全人群，男性多發(fā)，平均發(fā)病年齡為(66.9±10.9)歲，且與前葡萄膜炎及眼壓升高相關[4]，其典型臨床表現(xiàn)為角膜水腫、線狀角膜后沉積物(keratic precipitate，KP)及硬幣樣病變。值得注意的是，有研究指出，96.3%的CMV角膜炎患者在診斷前均曾經(jīng)局部應用糖皮質激素點眼。這表明，局部免疫抑制狀態(tài)可能為CMV角膜內(nèi)皮炎發(fā)病的重要危險因素之一[5]。此外，角膜移植術后患眼也易發(fā)生CMV角膜內(nèi)皮炎。CMV可以潛伏于角膜和前房中，角膜移植術后應用免疫抑制劑可能導致CMV的活化，并引起CMV角膜內(nèi)皮炎；CMV還可能潛伏于供體角膜中，導致角膜移植術后受體眼的感染[6]。多項研究表明，CMV角膜內(nèi)皮炎是導致角膜移植術失敗的重要原因[7-8]。即使在角膜移植術前進行了抗CMV治療，術后CMV角膜內(nèi)皮炎的復發(fā)率也遠高于未感染CMV的患者[9]。

1.2 CMV前葡萄膜炎

CMV前葡萄膜炎是一種可累及全葡萄膜的復發(fā)性眼病。病毒感染在所有前葡萄膜炎的病因中占10%[10]。近年來，隨著分子生物學技術的進步，通過對房水進行PCR檢測，發(fā)現(xiàn)CMV為導致感染性前葡萄膜炎的病原體之一[11-12]。

CMV前葡萄膜炎好發(fā)于免疫功能健全的亞洲人群，男性多發(fā)。各年齡層均可患病，在中年人群中發(fā)病者較多，且不同年齡層患者可能有不同表現(xiàn)。CMV前葡萄膜炎在所有與眼壓升高相關的前葡萄膜炎中發(fā)病比例可占22.8%[13]。有研究者通過對1 249例病例進行回顧分析發(fā)現(xiàn)，華裔CMV前葡萄膜炎發(fā)病率明顯高于非華裔人群[14]。

目前，CMV在相對年輕的患者人群中活化的機制仍不清楚。由于CMV感染與宿主免疫系統(tǒng)間保持平衡，較少導致明顯的臨床表現(xiàn)[15]。這類患者通常外周血中CMV-IgG陽性，而CMV-IgM及CMV抗原陰性。近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)CMV可導致心血管疾病、自身免疫性疾病及特定性腫瘤。當外周血中攜帶CMV的單核細胞聚集至炎癥病灶時，CMV可被激活。在反應過程中，炎性因子起到了重要作用。因此，在CMV前葡萄膜炎中，可能的機制為慢性炎癥誘導了CMV的活化，并進一步加劇了炎癥反應的發(fā)生。

CMV前葡萄膜炎通常表現(xiàn)為單側、伴有眼壓升高的急性或慢性前葡萄膜炎[16]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，通?？煞譃榘橛懈哐蹓旱募毙詮桶l(fā)性前葡萄膜炎及可能并發(fā)青光眼的慢性前葡萄膜炎。急性復發(fā)性CMV前葡萄膜炎可表現(xiàn)為青光眼睫狀體炎綜合征，其好發(fā)于中年人群，通常表現(xiàn)為突然發(fā)生的單側視力下降，可伴有同側頭痛；眼部輕微充血，可伴有角膜上皮水腫；可見少量彌漫性或斑片狀KP分布于角膜的中央或四周，伴輕微的前房反應和虹膜萎縮；前房角呈開放狀態(tài)，發(fā)病初期視野及視盤正常，視力可輕度下降。發(fā)生虹膜萎縮的機制仍不清楚，可能由CMV對虹膜直接侵犯或CMV致血管炎引起[17]。發(fā)病期間，眼壓通常會升高至50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上，8%患眼出現(xiàn)青光眼性視神經(jīng)損害[18]。慢性CMV前葡萄膜炎發(fā)病人群年齡較大，平均年齡為65歲，通常表現(xiàn)為Fuchs葡萄膜炎綜合征?；颊哐鄄砍溲p微，角膜內(nèi)皮后有彌漫性的KP，呈線形或硬幣形，可出現(xiàn)由半透明暈環(huán)繞的中等大小白色結節(jié)狀病變；前房反應輕微，在60%眼中可見彌漫性虹膜萎縮及虹膜異色癥。其平均最高眼壓值較急性CMV葡萄膜炎低，但仍有36%患眼中可見青光眼視神經(jīng)損害，需要長期控制眼壓[9]。發(fā)生這2種類型的前葡萄膜炎患眼均不易并發(fā)玻璃體炎及視網(wǎng)膜炎[19]。除此之外，也有患者表現(xiàn)為輕微的單側復發(fā)性或慢性虹膜睫狀體炎，兼具以上2種分類的表現(xiàn)[10]。

1.3 CMV視網(wǎng)膜炎

CMV視網(wǎng)膜炎(cytomegalovirus retinitis，CMVR)常發(fā)生于包括新生兒、骨髓移植受體及獲得性免疫缺陷綜合征患者在內(nèi)的免疫功能受抑制人群。此外，其還可發(fā)生于罹患惡性腫瘤、接受全身免疫抑制治療及全身應用糖皮質激素的患者[20]。CMVR是獲得性免疫缺陷綜合征患者常見的致盲原因之一，尤其好發(fā)于CD4+T細胞計數(shù)低于50/μl的人群[16]。近年來，隨著高效抗逆轉錄病毒治療的進行，CMVR發(fā)病率明顯減低。

CMV可通過外周血中的白細胞移位至視網(wǎng)膜[21]，通過細胞內(nèi)吞作用穿過視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞，并在細胞中復制以破壞血-眼屏障的完整性，最終累及視網(wǎng)膜色素上皮細胞[22]。典型的CMVR表現(xiàn)為濃厚黃白色壞死灶多發(fā)于后極部，亦可出現(xiàn)在周邊部，沿血管分布的黃白色顆粒，視網(wǎng)膜出血及視網(wǎng)膜血管炎，但玻璃體透明或輕微混濁。病灶周邊邊界清晰，且面積可持續(xù)擴大；該類型的CMVR進展較快，若未及時治療，幾周后可出現(xiàn)視網(wǎng)膜大面積壞死及色素上皮萎縮?；颊咄ǔＶ髟V伴有視野缺損或暗點，也可無自覺癥狀。不典型的病變可表現(xiàn)為周邊視網(wǎng)膜壞死缺損及霜樣樹枝狀視網(wǎng)膜血管炎。有研究者指出，早期發(fā)現(xiàn)的CMVR預后較好；而晚期發(fā)現(xiàn)的CMVR更易累及后極部視網(wǎng)膜，導致患者視力嚴重下降[23]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在CMVR發(fā)展至并發(fā)前葡萄膜炎時，患者發(fā)生雙側視網(wǎng)膜脫離的幾率明顯增加[24]。因此，掌握CMVR病變的各期表現(xiàn)以改善患者預后、提高患者生活質量顯得尤為重要。

2 CMV眼部感染的診斷

2.1 CMV角膜內(nèi)皮炎的診斷

目前，CMV角膜內(nèi)皮炎診斷有賴于其臨床表現(xiàn)及PCR檢測房水中的CMV-DNA，這是發(fā)現(xiàn)眼部CMV感染最有效的方法[25]。隨著輔助檢查技術的進步，具備了更多診斷CMV角膜內(nèi)皮炎及檢測治療效果的手段。有研究者利用頻域光相干斷層掃描(spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT)對CMV角膜內(nèi)皮炎患者的角膜進行了檢查，發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)為樹枝狀、圓頂形或鋸齒狀的高反光病變。隨著治療的進行，這些病變面積明顯減小，推測該結構是由受到感染的角膜內(nèi)皮細胞圍成[26]。另外一項研究應用了前節(jié)OCT觀察角膜，發(fā)現(xiàn)包括深基質層及內(nèi)皮層在內(nèi)的結構呈高反射，且發(fā)生了不規(guī)則增厚；他們認為，這種高反射現(xiàn)象的發(fā)生是因CMV感染發(fā)生的角膜水腫及內(nèi)皮層的活動性炎癥所致[27]。此外，還有一項研究利用激光掃描共焦顯微鏡對CMV角膜內(nèi)皮炎患者的角膜進行了觀察。研究者發(fā)現(xiàn)，患者角膜可出現(xiàn)水腫、上皮下神經(jīng)纖維密度減少甚至消失、角膜細胞呈高反光及松針樣結構等表現(xiàn)；最具特征性的表現(xiàn)為“鷹眼樣”結構，即角膜內(nèi)皮層出現(xiàn)的中心區(qū)細胞核呈高反光，而周邊環(huán)繞著低反光區(qū)的細胞結構[28]。這些在共聚焦顯微鏡上表現(xiàn)為“鷹眼樣”的病灶，經(jīng)組織病理學檢查對應著被CMV感染的細胞[29]。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，在給予抗病毒治療后，所有患者內(nèi)皮層的“鷹眼樣”結構均消失[30]。因此，激光掃描共焦顯微鏡檢查不僅可以作為診斷CMV角膜內(nèi)皮炎的手段，還可以作為判斷治療效果的重要工具。

2.2 CMV前葡萄膜炎的診斷

有研究指出，同未在發(fā)病早期接受抗CMV治療的患者相比，在發(fā)病早期接受了抗CMV治療的患者需要接受抗青光眼手術的比例明顯較低[31]。因此，在發(fā)病早期明確診斷并針對性的治療十分重要。目前，確診該病有賴于血清學及房水檢查。單獨進行血清學檢查對于診斷的指導意義有限，若檢查結果為陽性，僅表明患者有該病毒感染；若檢查結果為陰性，也不能排除該病毒為葡萄膜炎的致病病原體[32]。而對患者進行診斷性前房穿刺，可以得到更可靠的結論。van Boxtel等[16]認為，對房水進行病毒DNA及局部抗體的檢測可以提高診斷的準確性。在發(fā)病初期對房水中的病毒DNA進行檢測陽性率較高，而房水中的病毒抗體可持續(xù)呈陽性[10]。

2.3 CMVR的診斷

目前，CMVR特征性的眼底表現(xiàn)為診斷CMVR的可靠手段，該方法有助于早期、準確地發(fā)現(xiàn)眼部病情的進展。近年的研究表明，視網(wǎng)膜廣角激光眼底鏡所能觀察到的視網(wǎng)膜范圍較普通眼底鏡多出29.1%～48.3%[33]，檢查所需時間更短，可以更好地評估CMVR的發(fā)病情況。近年來，隨著輔助檢查手段的進步，研究者們對于未來輔助檢查技術在CMVR診斷中可能發(fā)揮的作用進行了探討。有研究對CMVR患者進行了OCT觀察發(fā)現(xiàn)，當中間及外層視網(wǎng)膜受累，出現(xiàn)結構紊亂時，內(nèi)層視網(wǎng)膜未出現(xiàn)顯著異常[34]。Yeh等[35]的研究也表明，CMV更易累及外層視網(wǎng)膜。在CMVR早期，視網(wǎng)膜色素上皮層及光感受器細胞即可受累，此后才逐漸累及包括Müller細胞在內(nèi)的視網(wǎng)膜內(nèi)層結構。研究者還發(fā)現(xiàn)，通過OCT觀察到的視網(wǎng)膜微結構的異常范圍超過了通過眼底照相觀察到的病灶范圍，這表明，在CMVR發(fā)展中外層視網(wǎng)膜受累較早。在病程早期，當CMVR病灶較小時，通過眼底表現(xiàn)很難將其與棉絨斑相區(qū)分。有研究者對具有這2種眼底表現(xiàn)的患者進行SD-OCT檢查發(fā)現(xiàn)，棉絨斑病變僅局限于外叢狀層，而CMVR病變可累及外叢狀層至視網(wǎng)膜內(nèi)層的全層結構。他們認為，未來這可能作為區(qū)分早期CMVR病灶和棉絨斑病灶的重要方法[36]。盡管部分CMVR病情進展緩慢，極小的病變也可以對神經(jīng)及中心凹等結構產(chǎn)生極大的影響。通過OCT觀察CMVR患者的眼底，有助于及時發(fā)現(xiàn)病情進展，其在未來輔助診斷CMVR及調(diào)整治療方案中的作用有待進一步探討[37]。

3 CMV眼部感染的治療

3.1 CMV角膜內(nèi)皮炎的治療

CMV角膜內(nèi)皮炎的主要治療方法為局部或全身應用更昔洛韋(ganciclovir，GCV)，或2種方法聯(lián)合應用。其中，GCV的角膜穿透性較好，局部應用GCV凝膠在房水中可以達到抗CMV的有效濃度；全身應用GCV為治療急性期CMV的有效方法，但該治療方法成本較高，長期應用易導致骨髓抑制等不良反應的發(fā)生。最近的一項研究表明，局部聯(lián)合應用GCV凝膠及糖皮質激素滴眼液并長期維持治療可以有效降低角膜水腫程度并降低CMV角膜內(nèi)皮炎的復發(fā)率，提示長期應用該方案治療CMV角膜內(nèi)皮炎為維持角膜內(nèi)皮功能、控制炎癥反應的有效方法。

3.2 CMV前葡萄膜炎的治療

目前，治療CMV前葡萄膜炎的主要方法包括全身應用GCV、玻璃體腔內(nèi)注射GCV、局部應用GCV及口服纈更昔洛韋(valganciclovir，VGCV)。全身應用GCV及玻璃體腔內(nèi)注射GCV可以有效控制急性CMV前葡萄膜炎，大多數(shù)患者經(jīng)治療后均可以達到前房炎癥反應及KP消失、角膜水腫消退等效果。但這2種方法成本較高，不良反應較大，且有研究表明應用這2種方法治療CMV前葡萄膜炎的復發(fā)率較高[38]。此外，在急性期每日5次應用0.15%GCV凝膠后轉為每日3次應用GCV凝膠進行維持治療可以有效降低CMV前葡萄膜炎的復發(fā)率，并推遲復發(fā)時間，使患者得以長期維持較好的視力，是一種安全有效的治療方案[39]。

3.3 CMVR的治療

CMVR的治療手段包括全身治療、玻璃體腔內(nèi)注藥及眼內(nèi)GCV植入物。GCV、VGCV、膦甲酸及西多福韋均可用于治療CMVR。與應用眼內(nèi)GCV植入物治療CMVR相比，全身治療可明顯降低全身其他臟器因CMV所致疾病及對側眼的CMVR發(fā)病率，聯(lián)合應用全身治療與眼內(nèi)治療可以控制CMVR進展[40-41]。玻璃體腔內(nèi)注藥術可使較高濃度藥物直接到達眼內(nèi)，從而發(fā)揮有效控制CMVR的作用。由于應用西多福韋后虹膜炎、黃斑囊樣水腫的發(fā)生率較高，其通常不用于CMVR玻璃體腔內(nèi)注藥治療。對于無法接受全身治療的患者，還可應用GCV眼內(nèi)植入物以達到眼內(nèi)緩釋GCV約8個月的效果。

綜上所述，包括CMV角膜內(nèi)皮炎、CMV前葡萄膜炎及CMVR在內(nèi)的CMV眼部感染可嚴重影響患者視力。因此，掌握相應疾病的臨床表現(xiàn)及輔助檢查表現(xiàn)、診斷標準及治療方法，有助于臨床醫(yī)師對疾病進行及早干預、調(diào)整治療方案，并改善患者預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突